案例分享 | 結晶研究解決高沸點溶劑殘留問題

啊魯通 2024-01-15 發(fā)布于上海

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您在工藝開發(fā)中是否遇到過如下問題：

· 有機溶劑殘留量高，難去除？

· 想解析晶體結構判斷溶劑殘留原因，卻難以培養(yǎng)得到單晶？

· 發(fā)現(xiàn)有機溶劑分子易填充到晶體結構的孔道和空隙中，卻不知如何解決？

結晶研究可以改善工藝研發(fā)過程中間體不穩(wěn)定、溶殘含量高，以及分離純化難等問題，本篇文章將通過實際案例展示結晶研究中如何解決高沸點溶劑殘留問題。

案例背景

為了提高溶解度，需對某弱堿性化合物開展鹽型篩選，同時考慮備選方案及知識產(chǎn)權保護，同步開展游離態(tài)的晶型篩選，以期通過上述兩部分工作能夠盡快尋找合適的固體形態(tài)進行后續(xù)研究。

● 鹽型篩選：

選定 15 個酸性配體對該化合物進行鹽型篩選，得到了結晶性的 H 鹽和無定形態(tài)的 S 鹽，經(jīng)過初步評估，發(fā)現(xiàn)兩種鹽型的溶解度相比游離態(tài)未有顯著提高，即鹽型篩選未獲取可開發(fā)鹽型。

● 晶型篩選：

針對游離態(tài)進行晶型篩選，僅得到 1 種晶型，對該晶型的熱分析中發(fā)現(xiàn)熔融過程會伴隨出現(xiàn) 1% 左右的失重，該失重量會隨著溶劑體系和制備方法的不同在一定范圍內波動。

樣品DSC及TGA圖

在后續(xù)工藝開發(fā)過程中，發(fā)現(xiàn)結晶樣品中正庚烷的殘留量約為 1.1%，無法通過烘干去除。對過程參數(shù)進行優(yōu)化，控制緩慢析晶過程，依然不能解決溶殘問題。

晶泰科技解決方案

● 溶劑難去除，結構有孔道？

針對溶殘超標，且無法通過調整結晶工藝去除這一問題，研發(fā)人員初步猜測可能是由于晶體結構中有孔道或空隙，結晶過程中有機溶劑填充于其中，導致溶殘偏高。

為確定是否因為晶體結構中存在孔道或空隙而導致溶劑殘留，研發(fā)人員首先嘗試培養(yǎng)單晶來解析出該化合物的晶體結構。

結晶樣品PLM圖

但該樣品粒度較小且晶體較薄，單晶難以獲得，多次嘗試均未培養(yǎng)出足夠尺寸的單晶來解析結構。

● MicroED解析難培養(yǎng)單晶樣品晶體結構

針對單晶難培養(yǎng)這一難題，研發(fā)人員在對產(chǎn)品進行評估后，決定對粉末樣品利用冷凍電鏡進行 MicroED 微晶電子衍射測試來獲取晶體結構。

根據(jù) MicroED 晶體結構解析結果，研發(fā)人員發(fā)現(xiàn)，該樣品晶體結構中沿 b 軸方向存在一維孔道，孔道的寬度大概為 8*8 ?，可以容納體積較小的有機溶劑分子，證明此前研發(fā)人員判斷正確，有機溶劑分子填充在晶體結構的孔道中，導致溶殘含量超標。

化合物微晶電子衍射圖

● 改變溶劑體系，避免有機溶劑分子填充

找出造成溶劑殘留高問題的原因后，研發(fā)人員更換溶劑體系，采用含水體系的反滴溶析工藝，在析晶過程中始終保持體系中水含量不低于 75%，盡量讓水分子填充在孔道中，減少有機溶劑的包裹，從而成功實現(xiàn)溶殘的控制。

小結

· 本案例利用 MicroED 技術解析晶體結構，解決了因樣品粒度小且樣品較薄難以培養(yǎng)單晶這一難題，通過晶體結構分析，找到了造成樣品溶殘高難去除的根本原因；

· 本案例通過在一定含量水分的溶劑環(huán)境中制備樣品，使水分子填充于晶體孔道中，避免有機溶劑分子進入孔道，成功降低了溶殘含量。

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