本周hzangs在最新文獻中選取了8篇分享給大家，第1篇文章是程柯教授團隊最新的報道，介紹了可吸入的攜帶IL12 mRNA的細胞外囊泡用于治療肺癌并促進免疫；第2篇文章綜述了目前干細胞來源外泌體的潛在臨床應用；第3篇報道介紹了收集和分離海馬間質液的新方法；第4篇文章討論了細胞外囊泡與脂蛋白的相互作用關系；第6篇文章介紹了通過RNA特異性來分析腦源性細胞外囊泡的策略。

1.Inhalable extracellular vesicle delivery of IL-12 mRNA to treat lung cancer and promote systemic immunity.

可吸入的細胞外囊泡遞送 IL-12 mRNA 以治療肺癌并促進全身免疫。

[Nat Nanotechnol] PMID: 38212521

摘要：肺癌是最常見的癌癥之一，也是世界上存活率最低的癌癥之一。白細胞介素 12 (IL-12) 等細胞因子已顯示出作為強大的腫瘤抑制劑的巨大潛力。然而，由于脫靶毒性，它們的應用受到限制。在這里，我們報告了一種涉及吸入封裝在細胞外囊泡內的 IL-12 信使 RNA 的策略。吸入和癌細胞優(yōu)先攝取可實現(xiàn)靶向遞送并減少全身副作用。IL-12 信使 RNA 在先天性和適應性免疫細胞群中產(chǎn)生干擾素-γ。因此，這種激活會在腫瘤微環(huán)境中引發(fā)強烈的激活狀態(tài)并增強其免疫原性。免疫反應的增強導致腫瘤細胞毒性免疫效應細胞的擴增、免疫記憶的形成、抗原呈遞的改善和腫瘤特異性T細胞的啟動。該策略已被證明可以對抗原發(fā)性腫瘤病變，并為隨后的腫瘤再攻擊提供深刻的保護。這顯示了局部遞送的基于細胞因子的免疫療法治療原位和轉移性肺腫瘤的潛力。

2.Clinical applications of stem cell-derived exosomes.

干細胞來源的外泌體的臨床應用。

[Signal Transduct Target Ther] PMID: 38212307

摘要：盡管基于干細胞的療法已顯示出比傳統(tǒng)手術更成功地治療某些疾病的巨大潛力，但它仍然存在不可避免的缺點，可能會限制其臨床轉化。與干細胞相比，干細胞來源的外泌體具有許多優(yōu)點，例如非免疫原性、無輸注毒性、易于獲取、輕松保存、不存在致瘤潛力和倫理問題。外泌體可以通過垂直遞送其多能性或多能性，從其親代細胞（例如胚胎干細胞和成體干細胞）繼承類似的治療效果。經(jīng)過對過去五年相關文獻的徹底搜索和細致剖析，我們提出了這篇全面的、最新的、針對特定專業(yè)和以疾病為導向的綜述，以強調干細胞源性外泌體的外科應用和潛力。源自干細胞（例如胚胎干細胞、誘導多能干細胞、造血干細胞、間充質干細胞、神經(jīng)干細胞和內皮干細胞）的外泌體能夠治療骨科手術、神經(jīng)外科、整形外科、普外科、心胸外科、泌尿外科、頭顱外科、頸部外科、眼科、婦產(chǎn)科等領域遇到的多種疾病。干細胞來源的外泌體的多種治療作用是通過組織特異性反應和細胞特異性分子信號傳導途徑。在這篇綜述中，我們強調干細胞衍生的外泌體作為治療各種疾病的可行且有效的替代方案。

3.Novel method for collecting hippocampal interstitial fluid extracellular vesicles (EV(ISF) ) reveals sex-dependent changes in microglial EV proteome in response to Aβ pathology.

收集海馬間質液細胞外囊泡 (EV(ISF)) 的新方法揭示了小膠質細胞 EV 蛋白質組響應 Aβ 病理的性別依賴性變化。

[J Extracell Vesicles] PMID: 38191961

摘要：腦源性細胞外囊泡 (EV) 在阿爾茨海默病 (AD) 中發(fā)揮著積極作用，傳遞有關其宿主組織的重要生理信息。細胞外囊泡的內部貨物免受降解，使細胞外囊泡成為有吸引力的 AD 生物標志物。然而，目前尚不清楚循環(huán)中的 EV 與從疾病易感腦區(qū)分離出的 EV 有何關系。我們開發(fā)了一種從活小鼠海馬間質液（ISF）中收集 EV 的新方法。通過超速離心分離 EV (EVISF)，并通過納米顆粒跟蹤分析、免疫金標記和流式細胞術進行表征。對 EVISF 貨物進行了質譜分析和蛋白質組分析。EVISF 大小為 40-150 nm，表達 CD63、CD9和 CD81。使用腦淀粉樣變性模型（例如 APPswe、PSEN1dE9 小鼠），我們發(fā)現(xiàn)蛋白質濃度隨著 Aβ 沉積而增加，但蛋白質多樣性降低?；蛐汀⒛挲g和 Aβ 沉積調節(jié)蛋白質穩(wěn)態(tài)和免疫代謝相關途徑。小膠質細胞 EVISF 蛋白質組的變化呈性別二態(tài)性，并與斑塊相關小膠質細胞的差異反應相關。我們發(fā)現(xiàn)雌性 APP/PS1 小鼠具有更多的淀粉樣斑塊、更少的斑塊相關小膠質細胞以及更少的穩(wěn)健性和多樣性的 EVISF 小膠質細胞蛋白質組。因此，體內微透析是一種收集 EVISF 的新技術，并為探索 EV 在 AD 中的作用提供了獨特的機會。

4.Extracellular Vesicle and Lipoprotein Interactions.

細胞外囊泡和脂蛋白相互作用。

[Nano Lett] PMID: 38122812

摘要：細胞外囊泡和脂蛋白是基于脂質的生物納米粒子，在（病理）生理學中發(fā)揮重要作用。最近的證據(jù)表明細胞外囊泡和脂蛋白可以相互作用形成功能復合物。此類復合物已在健康人類捐贈者的生物體液和各種體外疾病模型（如乳腺癌和丙型肝炎感染）中觀察到。脂蛋白成分還可以形成圍繞細胞外囊泡的生物分子冠的一部分，并有助于生物身份。細胞外囊泡-脂蛋白復合物的潛在機制和功能相關性仍然知之甚少。本綜述討論了細胞外囊泡-脂蛋白界面的當前知識，同時借鑒了脂質體與生物納米顆粒相互作用的現(xiàn)有知識。迫切需要對脂蛋白-細胞外囊泡界面進行進一步研究，這可能會帶來重要的機制、治療和診斷結果。

5.Extracellular vesicles from differentiated stem cells contain novel proangiogenic miRNAs and induce angiogenic responses at low doses.

來自分化干細胞的細胞外囊泡含有新型促血管生成miRNA，并在低劑量下誘導血管生成反應。

[Mol Ther] PMID: 38096818

摘要：健康內皮細胞（EC）釋放的細胞外囊泡（EV）已顯示出促進血管生成的潛力，但其治療功效仍知之甚少。我們之前已經(jīng)證明，移植人胚胎干細胞衍生的內皮細胞產(chǎn)物（hESC-ECP）可能通過旁分泌機制促進小鼠急性缺血性疾病中新血管的形成。在這里，我們證明來自 hESC-ECP (hESC-eEV) 的 EV 在超低劑量下可顯著增加體外 EC 管形成和傷口閉合，而較高劑量則無效。更重要的是，從中胚層分化階段分離的 EV（hESC-mEV）沒有效果。小RNA測序顯示hESC-eEV具有獨特的轉錄組譜，并且富含已知的促血管生成microRNA（miRNA、miR）。此外，計算機分析確定了三種具有潛在促血管生成功能的新型 hESC-eEV-miRNA。差異表達分析表明其中 miR-4496 和 miR-4691-5p 在 hESC-eEV 中高度富集。miR-4496 或 miR-4691-5p 的過表達導致體外 EC 管形成和傷口閉合增加，驗證了這些 miRNA 的新的促血管生成功能?？傊?，我們證明 hESC-eEV 在超低劑量下是 EC 血管生成反應的有效誘導劑，并且含有獨特的 EV 相關 miRNA 庫，包括miR-4496 和 miR-4691-5p，具有新穎的促血管生成功能。

6.Blood extracellular vesicles carrying brain-specific mRNAs are potential biomarkers for detecting gene expression changes in the female brain.

攜帶大腦特異性 mRNA 的血液細胞外囊泡是檢測女性大腦基因表達變化的潛在生物標志物。

[Mol Psychiatry] PMID: 38212371

摘要：缺乏可以監(jiān)測大腦狀態(tài)的非侵入性測試是精神科護理的主要障礙。為了滿足這一需求，我們評估了使用組織特異性基因表達來確定外周血中細胞外囊泡 (EV) mRNA 起源的可行性。以胎盤為模型，我們發(fā)現(xiàn)胎盤中特異性表達的 26 種信使 RNA 存在于母體血液中循環(huán)的 EV 中。其中 23 個轉錄物僅在懷孕期間在母體血液中完全表達或高度表達，而在產(chǎn)后則不表達，這驗證了使用組織特異性基因表達來推斷 EV mRNA 起源組織的可行性。使用相同的生物信息學方法，比分離含有細胞粘附分子L1的 EV具有更好的特異性，我們發(fā)現(xiàn)在女性大腦中特異性表達的 181 種 mRNA 也存在于母體血液循環(huán)的 EV 中?；蚣患治鲲@示，這些參與突觸功能和髓鞘形成的轉錄本富含與情緒障礙、精神分裂癥和物質使用障礙有關的基因。其中 13 個女性大腦特異性轉錄本的 EV mRNA 水平與產(chǎn)后抑郁癥相關（調整后的 p 值 = 3 × 10^-5 至 0.08），這提高了它們可用于推斷大腦狀態(tài)的可能性。為了確定 EV mRNA 在多大程度上反映大腦中的轉錄，我們比較了分化 3 周和 9 周的 iPSC 衍生腦微生理系統(tǒng)中的細胞和 EV 中分離的 mRNA。我們發(fā)現(xiàn)，盡管細胞和細胞外 mRNA 水平不相同，但它們確實相關，并且可以通過 EV mRNA 水平推斷大腦中細胞 RNA 表達的變化。我們的研究結果證明了通過血液 EV mRNA 水平推斷大腦轉錄變化的可行性，將 EV mRNA 帶到了精神疾病外周生物標志物開發(fā)工作的前沿。

7.Extracellular Vesicular Analysis of Glypican 1 mRNA and Protein for Pancreatic Cancer Diagnosis and Prognosis.

用于胰腺癌診斷和預后的磷脂酰肌醇蛋白聚糖 1 mRNA 和蛋白質的細胞外囊泡分析。

[Adv Sci (Weinh)] PMID: 38204202

摘要：檢測早期胰管腺癌 (PDAC) 并預測接受化療的晚期患者預后具有挑戰(zhàn)性。這項工作表明，特定癌基因的激活會導致血液中循環(huán)的細胞外囊泡 (EV) 中 mRNA 及其相應蛋白質的表達升高。利用免疫脂質復合物納米顆粒 (ILN) 生物芯片測定，這些結果表明富含外泌體 (Exo) EV 亞群中的磷脂酰肌醇蛋白聚糖 1 (GPC1) mRNA 表達和富含微泡 (MV) 特別是腫瘤相關微泡 (tMV)的 EV 亞群中的 GPC1膜蛋白 (mProtein) 表達，可作為 PDAC 的可行生物標志物。綜合分析在多家醫(yī)院的大規(guī)模臨床中有效地區(qū)分早期 PDAC 患者與良性胰腺疾病和健康供體。此外，在接受化療的晚期 PDAC 患者中，治療前較低的 GPC1 tMV-mProtein 和 Exo-mRNA 表達與延長總生存期顯著相關。這些發(fā)現(xiàn)強調了囊泡 GPC1 表達對于早期 PDAC 篩查和化療預后的潛力。

8.Aggregation and beyond: alpha-synuclein-based biomarkers in synucleinopathies.

聚集及其他：突觸核蛋白病中基于 α-突觸核蛋白的生物標志物。

[Brain] PMID: 37526295

摘要：帕金森病在臨床上以黑質致密部多巴胺能神經(jīng)元的喪失和富含α-突觸核蛋白（稱為“路易體”和“路易神經(jīng)突”）的神經(jīng)元內細胞質內含物的積累而聞名。帕金森氏病與路易體癡呆和多系統(tǒng)萎縮一起屬于突觸核蛋白病。目前，突觸核蛋白病的診斷基于通常在疾病晚期進行的臨床評估。雖然 α-突觸核蛋白聚集體在這些疾病中的因果作用仍然存在爭議，但測量不同 α-突觸核蛋白種類的水平、類型或播種特性作為生物標志物具有很大的前景。最近的研究表明，帕金森病患者血液樣本中的肽、蛋白質和 RNA 水平存在顯著差異。使用腦脊液、血液、皮膚活檢、嗅拭子樣本進行的種子擴增測定在檢測突觸核蛋白病，甚至區(qū)分不同的突觸核蛋白病方面顯示出巨大的前景。有趣的是，帕金森病患者與對照組的小細胞外囊泡（例如外泌體）的貨物表現(xiàn)出差異。在本次更新中，我們重點關注 α-突觸核蛋白聚集以及細胞外囊泡中釋放的疾病相關物種的可能來源，這有望徹底改變疾病進展的診斷和監(jiān)測。

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