化療藥物是腫瘤患者使用較多的藥物，化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變（Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy，CIPN）是常見且嚴(yán)重的臨床問題，多呈劑量依賴型特征，越來越多的惡性腫瘤患者在化療后經(jīng)歷CIPN，多數(shù)患者僅能部分恢復(fù)且癥狀長期持續(xù)，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。而在這個(gè)“與癌共存”的新時(shí)代里，癌癥患者的生活質(zhì)量提升被日益關(guān)注。

CIPN是一種常見的、與化療藥物相關(guān)的劑量限制性不良反應(yīng)，臨床中，約50%-90%的化療患者會(huì)發(fā)生CIPN，其中30%-40%會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槁陨窠?jīng)相關(guān)性不良反應(yīng)^[1]。

目前已知可能導(dǎo)致CIPN的化療藥物有鉑類（如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑）、長春堿類（如長春新堿）和紫杉烷類（如紫杉醇和多西紫杉醇）、蛋白酶體或血管生成抑制劑類（硼替佐米和沙利度胺）等，不同化療藥物導(dǎo)致CIPN的劑量閾值、CIPN發(fā)生率和臨床特征見表1。其他與藥物相關(guān)的因素還包括單次給藥劑量、藥物累積劑量及藥物持續(xù)暴露時(shí)間、聯(lián)合方案中的其他藥物相互作用等^[1]。

與CIPN發(fā)病相關(guān)的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)因素包括糖尿病、甲狀腺功能減退、腎功能不全、維生素缺乏、貧血、高齡、肥胖、酗酒、吸煙、嚴(yán)重疲勞、焦慮或抑郁狀態(tài)、促炎癥狀態(tài)[促炎因子干擾素γ和白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）升高以及抗炎因子IL-10下降等]和既往存在神經(jīng)病變等。除個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)因素外，化療藥物的種類、藥物的暴露時(shí)間、方案和合并用藥等治療相關(guān)因素也是CIPN的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。

CIPN患者的感覺異常，在手和腳表現(xiàn)為痛覺過敏、針刺感和麻木感；運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為肢體或全身無力，肌肉痙攣或步態(tài)異常；自主神經(jīng)癥狀包括便秘或腹瀉、出汗異常、頭暈和/或位置變化性暈眩；其他癥狀包括單一性神經(jīng)病變，而運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)癥狀較自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀更常見^[2]。

總的來說，CIPN可分為感覺神經(jīng)病變、小纖維神經(jīng)病變、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變等類型，不同的化療藥物臨床表現(xiàn)有所不同^[1]。

表1.CIPN的臨床特征1

很多患者結(jié)束化療后，也會(huì)長期遭受CIPN的困擾。CIPN按病程可分為急性CIPN和慢性CIPN。急性CIPN多發(fā)生于化療藥物使用后短時(shí)間內(nèi)，部分可逆轉(zhuǎn)，部分則發(fā)展為慢性CIPN；慢性CIPN則在治療期間和治療后持續(xù)存在。紫杉醇或奧沙利鉑引起的神經(jīng)不良反應(yīng)可能在停止化療后癥狀加重或出現(xiàn)新變化，且持續(xù)多年，甚至終生存在^[1]。

當(dāng)前，CIPN可用且有效的臨床治療策略非常有限，腫瘤?？漆t(yī)師經(jīng)常被迫減少或停用誘發(fā)神經(jīng)不良反應(yīng)的化療藥物，然而減量或停用化療藥物可能會(huì)對患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響。

CIPN相關(guān)神經(jīng)癥狀的治療包括藥物和非藥物治療，藥物治療又分為全身和局部藥物治療。調(diào)整化療劑量和使用時(shí)間間隔是目前限制嚴(yán)重CIPN的有效方法。目前國內(nèi)指南推薦：全身藥物治療包括抗驚厥藥、抗抑郁藥，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥及阿片類藥物等，以上均為減輕癥狀的治療藥物。局部藥物治療包括貼劑和各種凝膠制劑。多模式綜合治療在CIPN的治療中是較為有效的。盡管多種藥物被認(rèn)為具有治療CIPN的作用，但大多數(shù)藥物仍未達(dá)到理想的治療效果或藥物治療效果未達(dá)到臨床預(yù)期的治療目標(biāo)^[2]。

度洛西汀是目前臨床中較為常用的CIPN治療藥物，在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照交叉試驗(yàn)中^[3]，研究者使用度洛西汀治療CIPN，該研究假設(shè)度洛西汀在減少CIPN方面比安慰劑更有效。結(jié)果顯示，在初始治療期結(jié)束時(shí)，度洛西汀組患者報(bào)告的平均疼痛降幅較大（平均變化評分=1.06；95%CI:0.72-1.40）的患者比例高于接受安慰劑的患者（平均變化評分=0.34;95%CI:0.01-0.66）（p= 0.003）。度洛西汀和安慰劑之間平均疼痛評分的平均差異為0.73（95%CI, 0.26-1.20）。最初接受度洛西汀的患者中有59%報(bào)告疼痛有所減輕，而最初接受安慰劑的患者中有38%報(bào)告疼痛有所減輕。表明，在CIPN患者中，與安慰劑相比，使用度洛西汀5周可更大程度地減輕疼痛。

圖1 度洛西汀和安慰劑對初始和交叉治療期間平均疼痛嚴(yán)重程度的影響

此外，新藥方面，美洛加巴林是新一代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，可選擇性地與電壓敏感性鈣離子通道復(fù)合體（VGCCs）的α2δ1及α2δ2亞基結(jié)合，且美洛加巴林與α2δ1亞基親和力高、解離慢，與α2δ2亞基親和力低、解離快，從而起到治療神經(jīng)性疼痛的作用^[4]。迄今為止，已有多項(xiàng)研究在各類疼痛患者中評估了美洛加巴林的安全性和有效性，其在CIPN領(lǐng)域的療效值得期待。

為了探究美洛加巴林治療CIPN的療效，研究者從真實(shí)世界出發(fā)，進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的探索（MiroCIP研究）^[5]。這一研究納入了因結(jié)直腸癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌或乳腺癌接受含奧沙利鉑或紫杉烷化療期間發(fā)生中度至重度CIPN的患者，患者每日接受美洛加巴林治療。主要結(jié)局指標(biāo)是疼痛數(shù)字評分（NRS）從基線至第12周的變化。次要結(jié)局指標(biāo)包括刺痛和睡眠的NRS評分、化療完成情況、CIPN的嚴(yán)重程度和生活質(zhì)量（QOL）評分。安全性指標(biāo)為不良事件發(fā)生率。研究結(jié)果顯示，在52例患者中，從基線至第12周，NRS評分下降了30.9%。基線NRS≥6的患者從基線至第12周評分下降了44.0%。18例（34.6%）患者停止化療，而CIPN僅導(dǎo)致2例（3.8%）患者停藥。刺痛和睡眠障礙的NRS評分變化表明，從基線到第12周，刺痛感的NRS評分顯著下降，平均變化[95%CI]為-1.2[-1.9~-0.4]（p=0.003）。從基線到第12周，睡眠障礙的NRS評分平均變化[95%CI]為-0.2[-0.8~0.4]（p=0.534）。研究表明，化療期間使用美洛加巴林干預(yù)對于中度至重度CIPN癌癥患者可能是有效且安全的。它有助于患者完成化療，且不會(huì)使CIPN惡化。

圖2 美洛加巴林治療NRS從基線至第12周的變化

此外，在一項(xiàng)回顧性研究中^[6]，比較了美洛加巴林和普瑞巴林治療胰腺癌（PC）患者CIPN的療效。該研究顯示，在美洛加巴林組和普瑞巴林組中，與治療前相比，治療開始后2、4和6周的CIPN患者分級(jí)均有顯著改善。值得注意的是，美洛加巴林組的CIPN改善率高于普瑞巴林組，其中2周的改善率分別為84.6%（11/13）vs33.3%（7/21），P值=0.005；兩組4周、6周的改善率分別為92.3%（12/13）vs33.3%（7/21），P值=0.001。該研究者表明，盡管美洛加巴林和普瑞巴林均能有效改善CIPN，但美洛加巴林可能對胰腺癌的CIPN療效更好。

圖3 美洛加巴林和普瑞巴林的CIPN改善率

由于CIPN治療的挑戰(zhàn)性，CIPN的研究進(jìn)展較少，許多關(guān)于CIPN的臨床試驗(yàn)和薈萃分析都存在爭議。研究者也很少將用于治療CIPN的藥物之間的療效進(jìn)行比較。近期的一項(xiàng)綜述對多種CIPN的治療藥物進(jìn)行了比較^[7]，共納入17篇隨機(jī)對照研究，涉及度洛西汀、普瑞巴林、藏花素、河豚毒素、文拉法辛、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1）、拉莫三嗪、KA（氯胺酮和阿米替林）乳膏、去甲替林、阿米替林、加巴噴丁和乙酰左旋肉堿（ALC）等16種藥物。研究顯示，度洛西汀、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1）和藏紅花素顯示出中等程度的益處，而拉莫三嗪、KA（氯胺酮和阿米替林）乳膏、去甲替林、阿米替林和外用苦蘋果油無益處。由于加巴噴丁治療CIPN的療效存在爭議，需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)加巴噴丁的療效。

此外，對神經(jīng)病理性疼痛的新藥物靶點(diǎn)和新興藥物療法的研究對加強(qiáng)疼痛管理和改善患者結(jié)局具有重要意義。5-HT3受體拮抗劑在臨床上用于治療化療患者的惡心嘔吐^[8]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，5-HT3受體拮抗劑在其他涉及神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，如成癮、瘙癢和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面具有新的潛力。

針灸是一種廣泛使用的微創(chuàng)中醫(yī)技術(shù)。2022年ASCO公布的一項(xiàng)針刺治療癌癥患者CIPN的隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)中^[9]，研究者假設(shè)針灸可以減輕癌癥生存者的CIPN疼痛并改善整體CIPN癥狀[比較電針（EA）與假針灸（SA）]，研究的主要終點(diǎn)是評估簡化的簡明疼痛量表（BPI-SF）中的平均疼痛評分變化。截至2022年2月，該研究已經(jīng)積累了30名參與者，總招募目標(biāo)為250名參與者。預(yù)計(jì)到2024年12月應(yīng)計(jì)完成。研究正在進(jìn)行中，期待結(jié)果的公布。

CIPN對腫瘤患者的治療效果和生存質(zhì)量都造成了不良影響。盡管近年來對CIPN發(fā)生機(jī)制進(jìn)行了大量細(xì)致深入的研究，為臨床治療奠定了基礎(chǔ)，但仍需重視CIPN的診療，關(guān)注癌癥患者生活質(zhì)量，當(dāng)前國內(nèi)CIPN治療藥物有限，療效有限，未來需要大樣本的標(biāo)準(zhǔn)化隨機(jī)對照試驗(yàn)來嚴(yán)格評估現(xiàn)有藥物治療CIPN的有效性，以及探索新的治療方案，惠及更多腫瘤患者。

CN-20231208-00001