近日，深圳大學(xué)吳松教授、香港中文大學(xué)杜洋教授等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：G protein-coupled receptors in neurodegenerative diseases and psychiatric disorders 的綜述論文。

該論文對GPCR在各種神經(jīng)退行性疾病和精神疾病中的作用，新型GPCR靶標(biāo)的新機(jī)遇以及GPCR藥物開發(fā)的最新進(jìn)展進(jìn)行了匯總介紹。

神經(jīng)系統(tǒng)利用膜受體來檢測細(xì)胞外刺激并跨細(xì)胞膜傳遞信號。作為最大的膜蛋白家族，G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）使神經(jīng)系統(tǒng)能夠準(zhǔn)確地響應(yīng)外部刺激和內(nèi)部狀態(tài)。GPCRs是結(jié)構(gòu)相似的跨膜蛋白，包含七個跨膜（TM）α-螺旋，由三個細(xì)胞外環(huán)和三個細(xì)胞內(nèi)環(huán)連接。神經(jīng)系統(tǒng)通過表達(dá)具有不同配體識別能力的GPCRs，過濾和選擇特定的信號進(jìn)行響應(yīng)。此外，神經(jīng)GPCRs的固有配體選擇性允許信號傳導(dǎo)途徑之間的相互作用和適當(dāng)?shù)恼?。研究GPCRs在神經(jīng)系統(tǒng)中的生理功能以及疾病模型中的病理機(jī)制，可以加速GPCR靶向藥物的開發(fā)。

神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)志性特征是中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)組織的逐漸功能喪失。在老年人口中，神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率在增加。據(jù)估計，全球有超過5000萬人受到神經(jīng)退行性疾病的影響。阿爾茨海默病、亨廷頓病、帕金森病和多發(fā)性硬化癥是典型的例子，其中阿爾茨海默病和癡呆癥在全球十大死因排名中位列前十。

GPCRs是藥物開發(fā)最為積極開發(fā)的靶點(diǎn)之一。約35%的FDA列出的藥物通過GPCRs作用。隨著我們對GPCRs在神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)中繼功能的理解不斷加深，許多GPCRs被認(rèn)為是治療神經(jīng)退行性疾病和精神疾病的有前景的藥物靶點(diǎn)。

該綜述總結(jié)了GPCRs在阿爾茨海默病、亨廷頓病、帕金森病和多發(fā)性硬化癥等慢性神經(jīng)退行性疾病中的多方面作用，還討論了GPCRs在精神疾病，包括精神分裂癥、雙極性障礙、抑郁癥、注意力缺陷超活動障礙和妥瑞氏綜合癥上的最新作用，并強(qiáng)調(diào)了對先前未被探索的GPCRs的研究意義，列舉了GPCR靶向治療藥物開發(fā)的例子。

GPCR在神經(jīng)精神疾病中的作用

圖1：神經(jīng)退行性疾病和精神疾病中 GPCR 調(diào)控的下游信號通路。CAMK 淀粉樣蛋白依賴性蛋白激酶、BACE1 β位點(diǎn) APP 裂解蛋白 1、TAK1 轉(zhuǎn)化生長因子-β激活激酶、TAB1 TAK1 結(jié)合蛋白、PP2A 蛋白磷酸酶 2A、PLC 磷脂酶 C、PDK1 磷脂依賴性激酶 1、二酰甘油（DAG）、 IP3 三磷酸肌醇、Akt 蛋白激酶 B、APP 淀粉樣蛋白前體、Bax B 細(xì)胞淋巴瘤-2 相關(guān) X、Blk B 淋巴酪氨酸激酶、cAMP 環(huán)磷酸腺苷、Casp9 連環(huán)酶 9、CREB cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白、ERK1/2 細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶、 GSK3β 糖原合酶激酶 3β、Gβγ 游離異三聚體 G 蛋白 beta/gamma 亞基、IKBα 核因子卡巴-B α 抑制亞基、IKKα/β 卡巴-B 激酶抑制因子、MEK 絲裂原活化蛋白、NFT 神經(jīng)纖維纏結(jié)、 NF-κB 核因子卡巴-B、PI3K 磷酸肌酸 3-激酶、PKA 蛋白激酶 A、Raf1 Raf-1 原癌基因絲氨酸/蘇氨酸激酶、Ras 肉瘤癌蛋白、Rho Ras 同源蛋白、ROCK Rho 相關(guān)激酶、SRF 血清反應(yīng)因子。

治療發(fā)展

小分子通過穩(wěn)定受體在特定構(gòu)象狀態(tài)下來調(diào)節(jié)GPCR活動。為了探索針對神經(jīng)精神疾病的基于GPCR的治療策略。該綜述檢查了在DrugBank數(shù)據(jù)庫（https://go./）中已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的藥物（圖2a）和處于不同臨床試驗階段（圖2b）的化合物。總共有92種藥物獲得了批準(zhǔn)，有41個候選藥物正在進(jìn)行臨床試驗。在圖3中顯示了選擇的受體/藥物相互作用。

圖2：治療神經(jīng)退行性疾病和精神疾病的GPCR靶向藥物，a. 已批準(zhǔn)用于臨床或正在進(jìn)行臨床試驗的化合物數(shù)量。b. 用于治療神經(jīng)精神疾病的GPCR靶向藥物的作用模式概要

圖3：神經(jīng)精神藥物與GPCR（如腎上腺素受體、多巴胺受體、組胺受體、褪黑激素受體、S1P1/5受體和血清素受體）正交配體結(jié)合袋中的關(guān)鍵殘基之間的相互作用。小分子通過將受體穩(wěn)定在獨(dú)特的構(gòu)象狀態(tài)來調(diào)節(jié)GPCR的活性