KRAS是癌癥中最常見的突變癌基因。在一系列實體瘤中，密碼子12的激活突變(尤其是G12D)的患病率最高。隨著KRAS-G12D抑制劑進入臨床試驗，了解KRAS-G12D癌癥的生物學，并確定預測治療應答的生物標志物至關(guān)重要。最近，一種用于治療ras依賴型實體瘤最常見驅(qū)動因素的新療法首次在人類中應用?？诜矁r突變選擇性KRAS抑制劑RMC-9805首次用于KRAS- G12D突變實體瘤患者，這標志著1/1b期臨床試驗的開始。在本文中，我們將討論實體瘤的KRAS-G12D突變?nèi)绾斡绊懼委煼磻?。此外，我們將利用從G12C抑制劑臨床試驗中獲得的知識，探索使用新型G12D抑制劑的潛在治療策略。

KRASG12D是人類癌癥中最常見的KRAS突變，在胰腺導管腺癌(PDAC)、結(jié)直腸癌(CRC)和非小細胞肺癌(NSCLC)中患病率最高。KRAS是一種gtp酶，在gdp結(jié)合的非活性狀態(tài)和gtp結(jié)合的活性狀態(tài)之間循環(huán)，在細胞增殖和存活的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的信號轉(zhuǎn)導作用。KRAS突變常見于癌和腺癌，最常發(fā)生的激活突變是4個熱點密碼子(12、13、61和146)的單核苷酸替換。密碼子12是所有4個熱點密碼子中突變頻率最高的，G12D突變通常最常見，其次是G12V、G12C和其他。

根據(jù)癌癥類型，G12D突變占kras突變癌癥的20 ~ 50%，包括50%的壺腹癌、48%的闌尾腺癌和44%的膽管癌。低度惡性漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌和肺腺癌是G12D突變不是最常見KRAS突變的少數(shù)幾種癌癥。在肺腺癌中，G12C突變比G12D更常見，可能是由于突變標簽4(與吸煙相關(guān))的流行。相比之下，KRAS-G12D突變更有可能歸因于突變標簽1和5。在胰腺癌中，與野生型KRAS、KRAS- g12r或KRAS- g12v突變相比，KRAS- g12d突變與較差的總生存率相關(guān)。在抗表皮生長因子受體(EGFR)治療的結(jié)直腸癌(CRC)中，KRAS野生型與KRAS突變型相比具有明顯的生存優(yōu)勢。然而，關(guān)于不同KRAS變異體的行為存在不一致的數(shù)據(jù)。同樣，不同KRAS變異體對肺腺癌預后的影響仍不清楚，一些證據(jù)表明G12D突變是不良生存的預測因子。

KRAS-G12D抑制劑的設計

等位基因特異性KRAS- g12c抑制劑的開發(fā)證明了之前無法用藥的KRAS靶向成功，從而引領(lǐng)了等位基因特異性和泛KRAS抑制劑的開發(fā)。使用反應彈頭與突變的胱氨酸形成不可逆的共價鍵使靶向G12C成為可能。相比之下，由于不能直接靶向G12D蛋白中反應性較低的突變型天冬氨酸，因此使用其他方法開發(fā)了G12D抑制劑。雖然目前沒有臨床數(shù)據(jù)，但KRAS-G12D抑制劑已在臨床前模型中進行了測試。

KRAS抑制劑的療效

在NSCLC患者中，靶向EGFR或ALK的單藥治療可獲得70-90%的緩解率。相比之下，kras突變型癌癥不像EGFR或alk驅(qū)動的癌癥那樣對致癌信號傳導產(chǎn)生依賴，而且這種依賴性在同一癌癥類型和不同癌癥類型的腫瘤之間存在差異。研究顯示，KRAS-G12C NSCLC患者的緩解率僅為30%。在這一亞組中，大多數(shù)患者達到疾病穩(wěn)定，少數(shù)患者出現(xiàn)腫瘤縮小。此外，治療效果的持續(xù)時間有限，且以短期獲益為特征。對于CRC，應答率更低，為7-19%。關(guān)鍵是，預測持久緩解(包括同時發(fā)生的突變)的生物標志物在很大程度上仍然未知。目前正在對聯(lián)合療法進行試驗，EGFR抑制劑治療CRC患者獲得了初步結(jié)果。而NSCLC患者的抗pd -1治療(NCT04613596)聯(lián)合阿達格拉西布也顯示出了良好的效果。

RMC-9805是KRASG12D的gtp結(jié)合型和活性RAS(ON)形式的首個口服突變選擇性共價抑制劑。在RMC-9805、KRASG12D和親環(huán)素a之間形成穩(wěn)定的、高親和力的三復合物，通過干擾KRASG12D與RAF激酶等下游效應蛋白的相互作用，從而抑制KRASG12D的下游信號傳導(ON)。

在體外和體內(nèi)的腫瘤模型中，RMC-9805處理引起KRASG12D選擇性和持續(xù)性修飾，導致RAS通路活性受到深度和持久的抑制，細胞增殖受到抑制，并誘導細胞凋亡。

在使用KRASG12D異種移植瘤模型進行的一項小鼠臨床試驗中，根據(jù)mRECIST評估，在9個PDAC PDX和CDX模型中的7個和9個NSCLC PDX模型中的6個中，RMC-9805單藥口服給藥的耐受性良好，并誘導了客觀緩解。在少數(shù)對RMC-9805單藥治療反應欠佳的模型中，不同RAS伴發(fā)抑制劑的聯(lián)合治療改善了抗腫瘤反應的深度和/或持續(xù)時間。在這些研究結(jié)果的支持下，RMC-9805目前正處于IND-enabling的開發(fā)階段，以便在KRASG12D腫瘤患者中對單藥和聯(lián)合治療策略進行臨床評估。

目前該臨床研究采用多中心、開放標簽、劑量遞增和劑量擴展設計。本研究的關(guān)鍵目標是通過評估由290例KRAS驅(qū)動的實體瘤患者組成的隊列，確定RMC-9805在KRAS g12d突變實體瘤患者中的安全性和耐受性。

RMC-9805作為Revolution Medicines的第三個開始臨床評估的口服RAS(ON)抑制劑，開始給患者用藥標志著一個重要的里程碑，現(xiàn)在正在臨床中研究3高度創(chuàng)新的RAS(ON)抑制劑，這些抑制劑來自研究者開創(chuàng)性的三復合物抑制劑平臺，它們具有互補的特性——RMC-6236用于由多種RAS突變引起的癌癥患者，而突變選擇性化合物RMC-6291 [KRAS G12C]和RMC-9805 [KRAS G12D]用于攜帶特定突變的癌癥患者。

在1/1b期研究中評估的主要終點包括不良事件的發(fā)生率和嚴重程度，以及劑量限制性毒性。與耐受性相關(guān)的次要研究終點包括RMC-9805達到最大血藥濃度時間的最大觀察血藥濃度、RMC-9805血藥濃度-時間曲線下面積、RMC-9805單次給藥至穩(wěn)態(tài)反復給藥的累積比、藥物消除半衰期。本研究的其他次要終點包括總緩解率、緩解持續(xù)時間、疾病控制率、至緩解時間和無進展生存期。

憑借這一強大的臨床組合，以及豐富的額外突變選擇性候選藥物和研究階段資產(chǎn)，主要研究者相信試驗有可能改變多種ras依賴癌癥患者的標準治療模式，包括NSCLC、胰腺癌和結(jié)直腸癌。

最近KRAS-G12C抑制劑的開發(fā)和實施表明，這只是一個開始：需要更強效的KRAS抑制劑和/或有效的聯(lián)合療法，以在臨床環(huán)境中釋放KRAS抑制的全部潛力。鑒于索托拉西布和阿達格拉西布單藥治療的緩解率較低，因此當G12D抑制劑進入臨床時，研究者可能會看到試驗中優(yōu)先考慮聯(lián)合治療。此外，腫瘤的環(huán)境可能會影響患者的反應。鑒于KRAS-G12D突變在許多癌癥中常見，因此需要圍繞當前的標準治療設計聯(lián)合療法，并針對每種癌癥類型量身定制。這一方法還為利用與KRAS共突變基因相關(guān)的弱點的治療提供了途徑。

KRAS- g12d是腫瘤中最常見的KRAS突變。它具有獨特的結(jié)構(gòu)和信號特性，驅(qū)動高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，并表現(xiàn)出所有KRAS變異體中最強大的致癌潛力。雖然KRAS-G12D腺癌有一些共同特征，但攜帶G12D突變的影響受到起源組織和腫瘤內(nèi)存在的共突變的影響。這些因素在很大程度上決定了對當前療法的療效，而KRAS-G12D抑制劑的治療需要基于腫瘤類型和腫瘤基因組圖譜中的因素。需要進一步研究來確定哪些因素可預測對治療的應答，以及哪種聯(lián)合療法對每種癌癥類型有效。鑒于等位基因特異性KRAS抑制劑的開發(fā)，研究者還需要開展研究，將KRAS等位基因之間的直接比較納入研究，從而更好地確定等位基因?qū)δ[瘤生物學的特異性影響。

參考文獻

1.Cook J.H.et al.The origins and genetic interactions of KRAS mutations are allele- and tissue-specific.Nat. Commun. 2021; 12: 1808

2.Alexandrov L.B.et al.The repertoire of mutational signatures in human cancer.Nature. 2020; 578: 94-101