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小塔常在某些帖子上看到過(guò)這樣的字眼，比如“個(gè)性化醫(yī)療時(shí)代的到來(lái)：孟德?tīng)栯S機(jī)化研究引領(lǐng)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新”、“基因決定健康：孟德?tīng)栯S機(jī)化研究揭示疾病奧秘”、“孟德?tīng)栯S機(jī)化研究：醫(yī)學(xué)界的未來(lái)已經(jīng)到來(lái)”。小塔雖然一直知道比較火，但沒(méi)想到已經(jīng)普及到這種程度了，這種風(fēng)口著實(shí)有點(diǎn)大?。?nbsp; 那么對(duì)我們來(lái)說(shuō)，這既是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)??！想要發(fā)高分文章的要求也是直線(xiàn)上升了，所以現(xiàn)在需要把握兩點(diǎn)制勝法寶，一是選題，二是方法上的小竅門(mén)。要想讓審稿專(zhuān)家眼前一亮，從方法設(shè)計(jì)上尋找一些小突破還是很適合！今天小塔帶大家看看這樣的孟德?tīng)栯S機(jī)化，是不是很有訣竅呢？ 這項(xiàng)研究是探討白細(xì)胞介素6（IL-6）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和肺動(dòng)脈高壓（PAH）之間的因果關(guān)系，有意思的是，這樣的研究在前期已經(jīng)有過(guò)研究，但作者并不認(rèn)可這樣的結(jié)果，隨即選擇了兩套遺傳工具變異，并結(jié)合前期結(jié)果和公共數(shù)據(jù)，從IL-6信號(hào)傳導(dǎo)的角度重新評(píng)估與PAH之間的遺傳因果關(guān)系。整體的分析方式用了MR的所有方法，有理有據(jù)的給出了結(jié)果。是不是覺(jué)得這樣的思路還有點(diǎn)意思，感興趣的小伙伴可以安排上了，發(fā)文肯定超快了，也可以隨時(shí)聯(lián)系小塔哦！（ps：不知道怎么選題創(chuàng)新的小伙伴可以來(lái)找小塔哦！這里有新鮮出爐的生信熱點(diǎn)方向，還有一大波的可復(fù)現(xiàn)的創(chuàng)新思路，感興趣的直接來(lái)公眾號(hào)后臺(tái)找我噢?。?/span>。   題目：IL-6信號(hào)傳導(dǎo)與肺動(dòng)脈高壓因果關(guān)系的孟德?tīng)栯S機(jī)研究 雜志：Clinical and Experimental Hypertension 影響因子：IF= 12.3008 發(fā)表時(shí)間：2023年  研究背景 肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一種復(fù)雜的疾病，其特征是遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈循環(huán)的進(jìn)行性閉塞性血管病變。血管周?chē)装Y被認(rèn)為是PAH發(fā)生的關(guān)鍵因素，特別是白細(xì)胞介素6（IL-6）。最近的孟德?tīng)栯S機(jī)化（MR）并不支持IL-6在IL6R、rs7529229和PAH全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中使用遺傳變異對(duì)PAH風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響（包括11744名歐洲個(gè)體）。因此，這項(xiàng)研究使用兩組遺傳變異工具（IV），包括來(lái)自最近MR報(bào)告和公開(kāi)的PAH GWAS（包括162962名歐洲個(gè)體）的6個(gè)獨(dú)立的 IL-6信號(hào)傳導(dǎo)和34個(gè)獨(dú)立的可溶性IL-6受體（sIL-6R）遺傳IV，以確定IL-6 信號(hào)傳導(dǎo)與PAH之間的遺傳因果關(guān)系。 數(shù)據(jù)來(lái)源 暴露：6個(gè)IL-6信號(hào)傳導(dǎo)和34個(gè)sIL-6R遺傳IV分別通過(guò)對(duì)204402名歐洲個(gè)體的大規(guī)模慢性炎癥GWAS和3301名歐洲個(gè)體的血漿蛋白質(zhì)組GWAS的薈萃分析生成（表1）。 結(jié)局：PAH GWAS數(shù)據(jù)包括125個(gè)PAH病例和162837個(gè)歐洲個(gè)體的健康對(duì)照（表2）。  表1 IL-6 信號(hào)傳導(dǎo)和sIL-6 R遺傳工具變異  表2 PAH GWAS數(shù)據(jù) 研究結(jié)果 1 IL-6信號(hào)傳導(dǎo)和sIL-6R遺傳IV在PAH GWAS中沒(méi)有顯著多效性或異質(zhì)性 PAH GWAS中6個(gè)獨(dú)立的IL-6信號(hào)傳導(dǎo)遺傳IV和33個(gè)獨(dú)立的sIL-6 R遺傳IV的關(guān)聯(lián)如表3所示，結(jié)果顯示沒(méi)有多效性或異質(zhì)性PAH GWAS 數(shù)據(jù)集中的R遺傳IV（表4）。因此，所有選定的IL-6信號(hào)傳導(dǎo)和sIL-6R遺傳變異體都可以作為MR研究中的有效IV。  表3 IL-6信號(hào)傳導(dǎo)和sIL-6R遺傳IV與PAH GWAS 的關(guān)聯(lián)  表4 PAH GWAS中IL-6信號(hào)傳導(dǎo)和sIL-6R遺傳IV的多效性和異質(zhì)性測(cè)試 2 IL-6信號(hào)傳導(dǎo)從基因角度降低PAH風(fēng)險(xiǎn) 隨著IL-6信號(hào)水平在遺傳上增加，使用IVW（β = -3.79，β的95%CI：-6.653 – -0.935；OR = 0.023，OR的95%CI：0.0013 – 0.393；p =0.0093）和加權(quán)中位數(shù)（β = -3.41，β的95%CI：-6.051– -0.762；OR = 0.033，OR的95%CI：0.0024 – 0.467；p=0.0116）分析，降低患PAH風(fēng)險(xiǎn)（表5）。對(duì)因果效應(yīng)的獨(dú)立MR估計(jì)表明，隨著單個(gè) SNP對(duì)IL-6信號(hào)傳導(dǎo)的影響增加，使用IVW和加權(quán)中位數(shù)，單個(gè)SNP對(duì)PAH的抑制作用也會(huì)增加（圖1A）。每個(gè)效應(yīng)大小分析表明，6個(gè)IL-6信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)SNP對(duì)PAH的每個(gè)效應(yīng)相似，并且沒(méi)有先導(dǎo)IV（圖2A）。MR留一敏感性分析表明，刪除6個(gè)與IL-6信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的SNP中的特定SNP不會(huì)改變結(jié)果（圖3A）?？偟膩?lái)說(shuō)數(shù)據(jù)表明基因增加的IL-6信號(hào)水平與PAH風(fēng)險(xiǎn)降低之間存在因果關(guān)系。  表5 IL-6信號(hào)傳導(dǎo)和sIL-6R與PAH的因果關(guān)系  圖1 關(guān)于IL-6信號(hào)傳導(dǎo)及其負(fù)調(diào)節(jié)因子sIL-6R對(duì)PAH因果影響的獨(dú)立估計(jì) 圖2 IL-6信號(hào)傳導(dǎo)及其負(fù)調(diào)節(jié)因子sIL-6R相關(guān)SNP與PAH風(fēng)險(xiǎn)的森林圖 圖3 IL-6信號(hào)及其負(fù)調(diào)節(jié)子sIL-6 R SNP對(duì)PAH影響的MR留一敏感性分析 3 sIL-6R從基因角度促進(jìn)PAH風(fēng)險(xiǎn) 隨著sIL-6R水平在遺傳上增加，使用IVW（β = 0.29，β的95%CI：0.146–0.444；OR = 1.343，OR的95%CI：1.1569–1.5588；p = 0.0001），加權(quán)中位數(shù)（β = 0.31，β的95%CI：0.093–0.521；OR = 1.360，OR的95%CI：1.0975–1.6844；p =0.0049），MR-Egger（β = 0.36，β的95%CI：0.052–0.664；OR = 1.430，OR的95%CI：1.0538–1.9416；p = 0.0286），加權(quán)模式（β = 0.30，β的95%CI：0.114–0.488；OR = 1.351，OR的95%CI：1.1203–1.6293；p = 0.0035），患PAH的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加（表5）。對(duì)因果效應(yīng)的獨(dú)立MR估計(jì)表明，隨著單個(gè)SNP對(duì)sIL-6R 水平的影響增加，使用IVW、加權(quán)中位數(shù)、MR-Egger 和加權(quán)模式，單個(gè)SNP對(duì) PAH的促進(jìn)作用也會(huì)增加（圖1B）。每個(gè)效應(yīng)大小分析表明，33個(gè)sIL-6R相關(guān)SNP對(duì)PAH的每個(gè)效應(yīng)相似，并且不存在先導(dǎo)IV（圖2B）。MR留一法敏感性分析表明，刪除33個(gè)sIL-6R信號(hào)相關(guān)SNP的特定SNP不會(huì)改變結(jié)果（圖3B）。總之，數(shù)據(jù)表明遺傳性增加的sIL-6R水平與PAH風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在因果關(guān)系。 文章小結(jié) 總之，這項(xiàng)MR研究證明了基因增加的sIL-6R水平與增加的PAH風(fēng)險(xiǎn)之間以及基因增加的IL-6信號(hào)傳導(dǎo)與降低的PAH風(fēng)險(xiǎn)之間存在因果關(guān)系。這項(xiàng)MR研究還是辨識(shí)度比較高，優(yōu)勢(shì)在于作者選擇的遺傳變異工具，在前人研究的基礎(chǔ)上，使用兩套遺傳工具變異，進(jìn)一步的增強(qiáng)IL-6和PAH之間的因果關(guān)系，結(jié)果也的確如作者所料更具有臨床說(shuō)服力。兩套遺傳工具，這樣的思維模式我們是不是也可以借鑒一下呢！換一種疾病，聯(lián)系小塔一起來(lái)試一下吧，說(shuō)不定和作者一樣也能發(fā)到12分＋的好雜志上喲！ |
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