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以下文章轉(zhuǎn)自公眾號”重癥醫(yī)學(xué)” 簡介 敗血癥是一種嚴重的全身性感染。因此，它與某種程度的器官功能障礙有關(guān)，需要采取緊急行動。如果沒有及時有效的干預(yù)，死亡率將超過30%～35%。膿毒癥的治療主要包括三方面，如圖1所示。第一個要素就是感染控制，適用于所有的敗血癥患者。其次，當出現(xiàn)相關(guān)的循環(huán)性休克時，血流動力學(xué)穩(wěn)定至關(guān)重要。最后，在現(xiàn)有的干預(yù)措施下，調(diào)節(jié)宿主反應(yīng)也適用于感染性休克患者。一些患者需要器官支持治療，例如機械通氣或腎臟替代治療。膿毒癥的管理——控制感染 感染是敗血癥的根本原因，并負責啟動和永久的免疫失調(diào)。因此，必須傾盡全力根除感染及其源頭。在所有情況下都應(yīng)使用抗生素，即使感染不能被明確證明，也沒有分離出特定的微生物，這可能在30%以上的敗血癥患者中發(fā)生。應(yīng)盡早使用抗生素，特別是當膿毒癥嚴重時（即膿毒癥休克）。然而，沒有證據(jù)支持“抗生素必須在確診膿毒癥后1小時內(nèi)使用”這一觀點。重要的是，何時真正給患者使用抗生素是臨床面臨的問題，因為在開具處方和給藥之間可能存在延遲。只要可能，在開始使用抗生素之前，應(yīng)該從血液和所有相關(guān)的、潛在的感染部位獲得培養(yǎng)物。最初的抗生素譜應(yīng)該覆蓋所有可能的病原微生物，但不能過度。預(yù)期的病原體和可能的抗菌藥物敏感性將根據(jù)感染的起源、近期抗菌藥物的使用以及當?shù)氐奈⑸锬Ｊ胶涂咕幬锬退幮远兴煌?。因此，在進行經(jīng)驗性抗生素選擇時必須考慮這些方面。有證據(jù)表明，抗菌譜過大可能會導(dǎo)致復(fù)發(fā)性感染耐藥菌的出現(xiàn)，并伴有潛在的負面影響，這會導(dǎo)致患者預(yù)后很差。感染源控制可能需要手術(shù)干預(yù)，包括引流或清除感染位點，或移除(潛在的)感染導(dǎo)管或設(shè)備。與抗生素管理一樣，這些步驟應(yīng)立即執(zhí)行。膿毒癥的管理——血流動力學(xué)管理 在所有患者中，血流動力學(xué)管理包含液體管理，主要是在休克時使用血管活性藥物。液體輸注的需要是由于膿毒癥患者經(jīng)常出現(xiàn)外部液體流失（包括排汗）以及內(nèi)部液體流失（包括由于微血管通透性的改變而導(dǎo)致血管外通路中液體進入間質(zhì)）。膿毒癥患者也可能因為液體攝入量減少而脫水，而膿毒癥通常與血管舒張有關(guān)，從而增加血容量。由于影響液體需求的因素太多，包括上述因素導(dǎo)致的液體流失程度、患者的心功能、以及發(fā)病和/或確認膿毒癥后多長時間，因此不可能提前猜測或確定每位患者應(yīng)攝入多少液體。因此，輸液量必須個體化，并定期重新評估持續(xù)輸液需求，以限制高血容量的風險，高血容量會對氣體交換、腎功能、傷口愈合和認知能力等產(chǎn)生負面影響。傳統(tǒng)的評估液體需水量方法是液體的挑戰(zhàn)技術(shù)，在短時間內(nèi)（通常是10 min）給予少量液體（通常是200 ml的晶體溶液），并根據(jù)預(yù)先設(shè)定的目標（例如：心排血量增加10%）和安全指標（如中心靜脈壓）。這種策略可以在必要時重復(fù)使用。重要的是，血壓對輸液的反應(yīng)并不總是及時的，因為相關(guān)的血管張力降低可以增加血流而不增加動脈壓。因此，最好是評估心輸出量（或每搏量）的反應(yīng)。這可以用其他技術(shù)（例如熱稀釋、脈搏輪廓分析、超聲心動圖、生物阻抗等）來完成。如果流量沒有增加的反應(yīng)，流體輸注應(yīng)停止。在不給予任何液體的情況下，通過被動抬腿試驗可以對液體反應(yīng)性進行評估，但這在非鎮(zhèn)靜患者中相對復(fù)雜，可能會對體位的改變產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)。此外，（如果發(fā)生）每搏輸出量的增加將是輕微和短暫的，這不容易被檢測到。在機械通氣、深度鎮(zhèn)靜患者中，可以考慮基于心/肺相互作用的其他技術(shù)。然而，近年來鎮(zhèn)靜藥物的使用顯著減少，因為膿毒癥患者反應(yīng)性通常是遲鈍的，因此鎮(zhèn)靜的必要性降低。此外，鎮(zhèn)靜劑可通過降低心肌收縮力和血管張力而對血流動力學(xué)狀態(tài)產(chǎn)生負面影響。 與液體總量類似，液體的類型也應(yīng)該個性化，沒有一種類型推薦給所有患者。通常首先推薦使用晶體。白蛋白是一種天然膠體，當給予相對大量的晶體時，可以加入白蛋白。大量使用生理鹽水可導(dǎo)致高氯血癥性酸中毒，其可通過改變腎血流動力學(xué)對腎臟產(chǎn)生不良影響。如果血液中氯離子含量增加，則可選擇具有各種電解質(zhì)成分的平衡晶體。 單靠補液可能不足以恢復(fù)適當?shù)钠骄鶆用}壓（MAP），因此可能需要增加血管加壓劑。去甲腎上腺素是血管加壓劑的首選，因為它是一種天然分子，半衰期短，并不是一種純粹的血管加壓劑：它主要具有α腎上腺素能特性，但也兼具一些β腎上腺素能特性，使血管收縮，但對心率的影響很小。去甲腎上腺素的使用可以及早開始，以避免嚴重低血壓發(fā)生。雖然建議初始MAP為65 mmHg，血壓目標應(yīng)該因人而異；特別是有高血壓病史的患者，可能需要比其他患者更高的血壓。在每個病例中，應(yīng)評估對血管加壓劑劑量增加的臨床反應(yīng)，包括對皮膚灌注、排尿量和心理狀態(tài)的影響。應(yīng)謹慎注意確保血流的保持，因為血管加壓藥可引起血管過度收縮，從而損害血流，減少器官和組織的灌注。如果有任何心肌抑制的猜測，表現(xiàn)為對液體的不耐受和超聲心動圖上收縮性下降的跡象，則應(yīng)謹慎使用肌力藥物；多巴酚丁胺，最初的劑量僅有幾μg/（kg·min），是一線的肌力藥物。膿毒癥的管理—宿主反應(yīng)的調(diào)節(jié) 迄今為止，還沒有針對免疫應(yīng)答的個別元素的策略在隨機臨床試驗中被證明能持續(xù)改善預(yù)后，也沒有在商業(yè)上獲得。因此，目前這類治療干預(yù)措施包括影響免疫反應(yīng)更多一般層面的策略。在這種情況下，最廣泛使用的輔助干預(yù)措施是使用糖皮質(zhì)激素，已知糖皮質(zhì)激素對炎癥有各種影響，包括通過核因子κB發(fā)揮作用。糖皮質(zhì)激素的使用是為嚴重感染性休克患者保留的，通常定義為需要較高劑量的去甲腎上腺素來維持動脈壓，接近或超過1 μg/（kg·min）。在澳大拉西亞進行的一項針對3800例患者的隨機對照試驗顯示，中等劑量氫化可的松治療的生存率沒有改善，但患者病情并不嚴重（安慰劑死亡率為29%）；未報告血乳酸水平。相比之下，在法國的一項多中心試驗中，安慰劑患者的死亡率接近50%，平均乳酸水平＞4 mmol/L，氫化可的松治療患者的ICU、住院和6個月死亡率顯著降低。因此，建議重度膿毒性休克患者每天服用200 mg氫化可的松。血管加壓素也可用于調(diào)節(jié)宿主反應(yīng)。血管加壓素除了具有升壓特性外，還是一種影響腎臟功能和水代謝的激素。其基本理念是膿毒癥患者外源性給予血管加壓素可以替代不足的血管加壓素水平，固定劑量為0.03～0.05單位/min。血管加壓素多用于對去甲腎上腺素無反應(yīng)的患者作為額外的二線血管升壓藥，但有一些證據(jù)表明，膿毒性休克患者早期給予血管加壓素可能會改善腎功能，增加尿量，降低液體需求，減少水腫形成。體外血液凈化使用不同的系統(tǒng)去除多余的介質(zhì)和/或內(nèi)毒素已被提出，并具有良好的理論基礎(chǔ)，但沒有一種可用的模式被一致證明可以降低死亡率。在沒有腎衰竭的情況下早期使用腎臟替代治療是不推薦的。維生素C也可能有抗炎作用，尤其是在內(nèi)皮水平上，但在大型隨機臨床試驗中效果有限，給膿毒癥患者服用高劑量的維生素C可能有害。懸而未決的問題 當試圖將臨床前或Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化到更大的臨床領(lǐng)域時，一個主要的問題是研究的患者群體的異質(zhì)性。膿毒癥是一個“保護傘”術(shù)語，涵蓋了與其基礎(chǔ)感染、免疫反應(yīng)程度和階段相關(guān)的許多不同特征的患者，以及在年齡、性別、基因組學(xué)、共病條件和慢性治療方面的內(nèi)在差異。因此，盡管一些膿毒癥干預(yù)措施在早期臨床試驗的相對控制和仔細選擇的條件下取得了良好的結(jié)果，但在所有納入“膿毒癥”患者的異質(zhì)性群體的大規(guī)模RCT中，沒有一個被證明對生存有令人信服的有益影響。如何在膿毒癥中改善研究數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)化？我們越來越傾向于在大多數(shù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用更個性化的方法來管理患者，其中治療是根據(jù)對患者應(yīng)答可能性的更準確評估來適應(yīng)個體患者。根據(jù)可見特征對膿毒癥患者進行表型分組，正在逐漸被基于病理遺傳的內(nèi)型驅(qū)動方法（由獨特的病理生物學(xué)機制定義）所取代。使用這種內(nèi)型來更恰當?shù)剡x擇膿毒癥臨床試驗的患者可能是改善研究數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化到臨床領(lǐng)域的關(guān)鍵步驟。例如，對血栓調(diào)節(jié)蛋白試驗數(shù)據(jù)的回顧性分析顯示，在膿毒癥相關(guān)凝血病患者中，基線凝血標志物升高（凝血酶原片段1.2 F1.2、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物和D-二聚體)，結(jié)果令人鼓舞，提示可以使用這一特征來選擇最有可能應(yīng)答的患者。不同的患者內(nèi)型對治療應(yīng)答的影響也越來越明顯。事后或二次試驗數(shù)據(jù)分析提示，根據(jù)特定生物標志物或轉(zhuǎn)錄組學(xué)譜確定的不同內(nèi)型的存在，治療（包括IL-1受體拮抗劑和皮質(zhì)類固醇）的效果不同?！敖M學(xué)技術(shù)涉及對一整類化合物（例如基因組學(xué)中的DNA，轉(zhuǎn)錄組學(xué)中的RNA，蛋白質(zhì)組學(xué)中的蛋白質(zhì)，代謝組學(xué)中的代謝產(chǎn)物等）的測量，并能夠表征多個患者因素，而不僅僅是幾個分子。隨著計算能力和技術(shù)的提高，能夠?qū)δ壳皬幕颊呤占拇罅繑?shù)據(jù)進行更多的分析，以及多組學(xué)方法的進展，患者的特征分析將變得越來越精確。使用這些方法來豐富臨床試驗需要進一步的測試和驗證，但對膿毒癥治療的未來具有巨大的希望。結(jié)論 膿毒癥的治療涉及本文介紹的三個要素——感染控制、血流動力學(xué)穩(wěn)定和宿主反應(yīng)調(diào)節(jié)——在患者的整個治療過程中都應(yīng)考慮到這三個要素。改善膿毒癥患者的特征描述有助于今后更適當?shù)剡x擇個性化療法，從而改善預(yù)后。
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