從細(xì)微之處見(jiàn)病理——生物標(biāo)志物的新進(jìn)展

近期研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外tau亞型與tau聚集特異性有關(guān)。腦脊液中tau蛋白微管結(jié)合區(qū)（MTBR）與PET tau和認(rèn)知下降成正相關(guān)；tau368/總tau與PET tau成負(fù)相關(guān)，冷凍電鏡成像結(jié)果顯示，368位氨基酸存在于AD tau蛋白絲的核心，支持了tau368減少是tau蛋白聚集標(biāo)志物的觀點(diǎn)。不過(guò)，目前尚未有研究在血漿中發(fā)現(xiàn)MTBR tau或tau368。

總的來(lái)說(shuō)，腦脊液有望作為tau相關(guān)生物標(biāo)志物的來(lái)源，但目前血漿成分尚未被證實(shí)可以反映大腦中tau蛋白的聚集。

神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥最常用的生物標(biāo)志物是膠質(zhì)原纖維酸性蛋白（GFAP），由星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)。在AD中，GFAP升高與淀粉樣蛋白陽(yáng)性相關(guān)。有趣的是，血漿中GFAP濃度變化幅度大于腦脊液，它也是目前唯一的血漿檢測(cè)優(yōu)于腦脊液的AD相關(guān)生物標(biāo)志物。

小膠質(zhì)細(xì)胞在AD進(jìn)展中有重要作用，它表達(dá)的TREM2等蛋白與Aβ和tau存在一定的關(guān)系，但它們?cè)谄渌?xì)胞中的表達(dá)混淆了作為腦特異性標(biāo)志物的作用。目前還沒(méi)有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物。

另外，基于細(xì)胞術(shù)的檢測(cè)也是一種值得期待的新方向，可以通過(guò)細(xì)胞因子、趨化因子和特定的免疫細(xì)胞群確定不同AD進(jìn)展階段的特異性免疫系統(tǒng)失調(diào)。

神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)變性

AD患者腦脊液中，神經(jīng)元正五聚蛋白2（NTPX2）減少、神經(jīng)粒蛋白和SNAP-25增加。細(xì)胞骨架蛋白神經(jīng)絲輕鏈（NfL）是各種神經(jīng)退行性狀態(tài)的神經(jīng)標(biāo)志物。在AD臨床前階段中，腦脊液和血漿NfL水平升高，但它與Aβ和tau病理之間的關(guān)系在癡呆晚期更加明顯。

最近幾年，抗Aβ被動(dòng)免疫治療接連傳來(lái)好消息，2/3期臨床研究的積極數(shù)據(jù)不禁令人充滿期待。不過(guò)，相對(duì)來(lái)說(shuō)較小的治療收益和隱含的安全問(wèn)題也是實(shí)際應(yīng)用時(shí)必須考慮的。

針對(duì)其他途徑，例如抗tau或抗炎的療法也取得了一定的進(jìn)展。

丨Aβ

過(guò)去20年里，Aβ是AD最受關(guān)注的靶點(diǎn)，也是最受打擊的靶點(diǎn)。β分泌酶和γ分泌酶在臨床試驗(yàn)中未能表現(xiàn)出比安慰劑更好的效果，這可能是由于Aβ單體也具有一定的生理作用，以及分泌酶同時(shí)抑制了下游多個(gè)不同的Aβ。

目前進(jìn)入3期臨床的抗Aβ單抗可見(jiàn)下表。

針對(duì)可溶性Aβ單體的solanezumab和crenezumab未能在3期臨床中取得認(rèn)知收益。

首個(gè)獲批的aducanumab頗有爭(zhēng)議。在EMERGE和ENGAGE兩項(xiàng)研究中，高劑量組的主要認(rèn)知終點(diǎn)結(jié)果不一。

lecanemab的ClarityAD是首個(gè)明確展示了臨床效果的3期臨床研究，18個(gè)月治療使MCI和輕度AD患者CDR-SB評(píng)估的認(rèn)知能力下降減少了27%，多項(xiàng)認(rèn)知和日常生活活動(dòng)能力下降減緩了25-40%。

類(lèi)似的，donanemab的TRAILBLAZER-ALZ 2也表現(xiàn)出了延緩早期認(rèn)知和功能衰退的效果。

在這些試驗(yàn)中可見(jiàn)一致的觀察，臨床收益普遍出現(xiàn)在治療開(kāi)始后18個(gè)月，且與PET檢測(cè)的腦淀粉樣蛋白斑塊負(fù)荷減輕有關(guān)。目前還不清楚18個(gè)月是否已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了最大治療改善，為了保持獲益，是否需要持續(xù)治療？我們還不知道。

抗Aβ單抗的又一問(wèn)題是安全性。淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）是其主要不良事件，攜帶APOE4則增加了ARIA的風(fēng)險(xiǎn)。有研究認(rèn)為，ARIA是抗Aβ單抗誘導(dǎo)淀粉樣腦血管?。–AA）相關(guān)炎癥的結(jié)果?；蛟S，同時(shí)去除CAA和實(shí)質(zhì)淀粉樣斑塊是避免ARIA的有效手段。

丨tau

針對(duì)tau的治療策略多種多樣，包括特異性去除病理性tau蛋白亞種，減少tau的產(chǎn)生，通過(guò)穩(wěn)定微管或抑制翻譯后修飾來(lái)促進(jìn)tau的生理功能。不過(guò)遺憾的是，目前還沒(méi)有tau靶向治療在臨床前或早期AD中展現(xiàn)出明確的療效。

一種可能的解釋是，這些手段都無(wú)法有效阻止神經(jīng)元內(nèi)部有毒形式的tau蛋白的積累。

目前正在開(kāi)發(fā)的下一代抗tau主動(dòng)或被動(dòng)免疫方法，通過(guò)靶向翻譯后修飾表位或微管結(jié)合區(qū)表位來(lái)特異性針對(duì)tau的病理形式，而非最初采取的針對(duì)tau N端表位的泛靶向方式。不過(guò)這是否能夠深入神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)，又或是仍舊只能處理細(xì)胞外空間的病理tau還未可知。

另一種思路是通過(guò)反義寡核苷酸（ASO）等降低全局tau表達(dá)。1b期研究已經(jīng)證實(shí)了tau ASO在人體中的安全性，有效性的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。有報(bào)道稱，tau ASO能夠有效減少PET tau病理，這是否能夠轉(zhuǎn)化為認(rèn)知收益還待后續(xù)揭露。

Aβ和tau之外的病理機(jī)制

丨神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥也是目前較為受到關(guān)注的靶點(diǎn)。例如TREM2，作為控制小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)的重要分子，TREM2激活在AD的不同階段表現(xiàn)出減輕或加劇病理的雙面效應(yīng)。TREM2功能喪失突變是遲發(fā)性AD的危險(xiǎn)因素，TREM2激活劑也成為AD治療的方向之一。不過(guò)，在不同的臨床前模型中，TREM2激活劑表現(xiàn)出的作用并不一致，尤其是在tau病理存在的情況下，TREM2激活劑或會(huì)促進(jìn)神經(jīng)元丟失。

小膠質(zhì)細(xì)胞胞葬作用（efferocytosis）可能是一個(gè)有效的新靶點(diǎn)，與吞噬作用不同，胞葬途徑具有抗炎和促進(jìn)組織修復(fù)的作用。近期有研究發(fā)現(xiàn)了一種在在吞噬細(xì)胞上嵌合抗原受體來(lái)促進(jìn)胞葬的方法，這或許能夠用于AD相關(guān)病理的清除。

APOE也參與小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)，它能夠影響小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的交叉作用，從而協(xié)調(diào)對(duì)AD病理的先天免疫。選擇性去除星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中的APOE可以防止tau介導(dǎo)神經(jīng)退行性病變小鼠的神經(jīng)元丟失，使用APOE ASO治療也能減少腦損傷模型中的神經(jīng)元丟失和腦萎縮。靶向APOE在減少Aβ積累上并未表現(xiàn)出效果，但針對(duì)神經(jīng)炎癥反應(yīng)的效果是非常不錯(cuò)的。

外周免疫也成為了AD的新靶點(diǎn)，例如腦膜淋巴功能障礙、腦膜巨噬細(xì)胞、腦脊液血流動(dòng)力學(xué)腦實(shí)質(zhì)中的適應(yīng)性免疫等等都值得一究。

丨其他病理

在Aβ、tau、神經(jīng)炎癥等主要病理表現(xiàn)之外，還有很多會(huì)影響AD進(jìn)展的因素，例如大腦中的多種衰老相關(guān)共病。它們與Aβ和tau之間的關(guān)系尚不清楚，可能獨(dú)立地導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，并給AD發(fā)展帶來(lái)異質(zhì)性。將α-突觸核蛋白和TDP-43等生物標(biāo)志物納入當(dāng)前AD標(biāo)志物縱向分析，或許能夠?yàn)槲覀兲峁┬碌囊暯恰?/p>

通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)等技術(shù)，研究人員已經(jīng)對(duì)中樞各類(lèi)細(xì)胞之間的復(fù)雜相互作用有了廣泛的理解，這些認(rèn)知將為我們帶來(lái)新的治療靶點(diǎn)。有趣的是，許多廣泛失調(diào)的分子或細(xì)胞途徑會(huì)受到AD遺傳風(fēng)險(xiǎn)和生活方式因素的影響，而這也能夠成為干預(yù)的目標(biāo)。

總而言之，我們對(duì)AD發(fā)生發(fā)展的認(rèn)知已經(jīng)與前人大大不同，基于液體活檢的生物標(biāo)志物研究和新藥的臨床結(jié)果帶來(lái)了AD領(lǐng)域內(nèi)一陣新風(fēng)，以此為基點(diǎn)，AD診療將走入全新的時(shí)代。