中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心賀焯皓課題組和美國賓夕法尼亞大學(xué)Virginia M.-Y. Lee實驗室合作，在Science translational medicine上，發(fā)表了題為A microtubule stabilizer ameliorates protein pathogenesis and neurodegeneration in mouse models of repetitive traumatic brain injury的研究論文，報道了重復(fù)性創(chuàng)傷性腦損傷（repetitive traumatic brain injuries，rTBI）可以誘導(dǎo)生理tau蛋白發(fā)生阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）相關(guān)的病理變化，并進一步促進tau病理性傳播。同時，研究發(fā)現(xiàn)，在慢性創(chuàng)傷性腦?。–hronic traumatic encephalopathy，CTE）、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）以及相當(dāng)一部分AD病人腦中出現(xiàn)的TDP-43病理蛋白隨后出現(xiàn)。而rTBI引起的微管穩(wěn)定性丟失在此過程中具有重要作用，這提示保持微管適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性是干預(yù)相關(guān)的tau蛋白病的潛在策略。

有一大類神經(jīng)退行性疾病，包括AD、CTE以及額顳葉變性（Frontotemporal lobar degeneration， FTLD）等，均以富集于軸突的微管結(jié)合蛋白tau的病理性沉積為特征。這類疾病被統(tǒng)稱為tau蛋白?。╰auopathy）。在這些疾病的發(fā)病過程中，tau蛋白會發(fā)生異常的錯誤折疊，形成病理性的多聚體結(jié)構(gòu)，并進一步招募更多生理性正常tau蛋白形成穩(wěn)定的病理性纖維，繼而以類似朊蛋白的模式在腦內(nèi)的擴散傳播。這些具備模板作用和自我擴增能力的tau蛋白被視為病理發(fā)生過程中的“種子”。Tau蛋白的病理傳播程度和范圍與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展進程密切相關(guān)，但調(diào)控這一過程的機制尚不清楚。tau蛋白病理種子如何形成，哪些因素引發(fā)或促進tau蛋白病理發(fā)生，是AD及相關(guān)神經(jīng)退行性疾病研究領(lǐng)域的核心問題。

同時，多數(shù)tau蛋白病為散發(fā)性，沒有明顯的家族性遺傳致病突變。而CTE常見于經(jīng)歷過rTBI的個體中，其組織病理學(xué)與AD和FTLD患者形似。臨床證據(jù)提示TBI與包括AD在內(nèi)的多種tau蛋白病的病理發(fā)生機制具有關(guān)聯(lián)性。

該研究改進發(fā)展了新型的rTBI小鼠模型。該工作在常用的tau蛋白疾病模型小鼠PS19中觀察到類似人類腦中的病理特征，如膠質(zhì)細(xì)胞激活，神經(jīng)元和軸突損傷等。在探討TBI的發(fā)病機制時，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)TBI處理后，老年而不是年輕PS19小鼠會表現(xiàn)出顯著的神經(jīng)元胞體纖維纏結(jié)（Neurofibrillary tangles，NFT）狀的tau蛋白病理。進一步，實驗發(fā)現(xiàn)，年老而非年輕的PS19小鼠腦內(nèi)已可檢測到不可溶的磷酸化tau蛋白，提示已有病理“種子”產(chǎn)生（圖1）。于是，假設(shè)TBI可以促進病理種子“生根發(fā)芽”。

進一步的研究采用預(yù)先注射的方式，分別在年輕PS19小鼠和WT小鼠腦內(nèi)立體定位注射外源性tau蛋白種子，然后施加TBI處理加以驗證，均得到相同結(jié)果即TBI促進tau病理蛋白的形成和傳播。

研究進而對未播種任何外源tau蛋白種子的WT小鼠進行TBI處理，發(fā)現(xiàn)在視神經(jīng)束（optic tract），TBI處理誘導(dǎo)了tau病理蛋白產(chǎn)生及組織萎縮，說明神經(jīng)病變的發(fā)生。

這些驗證有力證明了TBI能夠誘導(dǎo)Tau蛋白的異常聚集和傳播。無論是外源性tau病理種子誘導(dǎo)的還是未播種tau蛋白種子的實驗，均提供了關(guān)聯(lián)TBI和tau蛋白相關(guān)疾病病理發(fā)生機理的證據(jù)。

研究進一步顯示，在腦外傷的早期階段，盡管幾乎無法檢測到tau病理蛋白的存在，但微管完整性已發(fā)生變化，使用能夠透過血腦屏障的微管穩(wěn)定劑可以修復(fù)微管損傷，從而減少TBI引起的tau蛋白病理的進一步發(fā)展。此外，長期使用這種穩(wěn)定劑還可以挽救TBI誘導(dǎo)的神經(jīng)變性、功能丟失。這些實驗結(jié)果提示微管破壞可能是tau蛋白病理發(fā)生的上游事件，并在該病理發(fā)生過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

該研究證明了TBI促進病理性tau蛋白的形成和神經(jīng)退行性變化的發(fā)生，揭示了TBI與tau蛋白相關(guān)疾病之間的關(guān)聯(lián)，提供了剖析tau蛋白病病理發(fā)生機理的新角度。該成果闡明了微管損傷在這一過程中的關(guān)鍵作用，提示了微管穩(wěn)定性或在調(diào)控tau蛋白異常聚集和傳播過程中具有重要作用。該研究發(fā)現(xiàn)通過使用能夠透過血腦屏障的微管穩(wěn)定劑，能夠減輕TBI引發(fā)的神經(jīng)病理損傷，這為將微管穩(wěn)定劑作為干預(yù)TBI相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病如AD和CTE的潛在治療策略提供了依據(jù)。

研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會、中國科學(xué)院、上海市科學(xué)技術(shù)委員會等的支持。

圖1.?rTBI在老年P(guān)S19小鼠而非年輕PS19小鼠中誘導(dǎo)NFT形