*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考 前情提要： 1.以GINA為主導(dǎo)，全球范圍內(nèi)29項(xiàng)權(quán)威指南修改了哮喘的用藥建議，SABA單藥不再作為首選推薦，ICS-LABA方案成為主流。 2.從臨床數(shù)據(jù)到新西蘭、英國的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，都說明了ICS-LABA作為哮喘患者長期管理的首選方案可降低哮喘嚴(yán)重發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，降低疾病負(fù)擔(dān)。 3.科學(xué)使用布地奈德/福莫特羅不僅能夠?qū)崿F(xiàn)哮喘控制、改善患者生活質(zhì)量，還對于減少全球碳排放有潛在作用。 2023年9月9日至13日（意大利米蘭時(shí)間），第33屆歐洲呼吸學(xué)會學(xué)術(shù)年會（ERS 2023）盛大來襲。這是疫情后第一次全面開展的ERS面對面會議，來自全球各地的呼吸領(lǐng)域頂尖學(xué)者齊聚意大利米蘭，為廣大呼吸病學(xué)者帶來一場精彩的學(xué)術(shù)盛宴！支氣管哮喘是常見的慢性呼吸道疾病，近年來其患病率在全球范圍內(nèi)有逐年增加的趨勢，哮喘的規(guī)范化診療策略一直備受學(xué)界關(guān)注。哮喘的治療藥物主要包括吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）、短效/長效β2受體激動(dòng)劑（SABA/LABA）、長效抗膽堿能藥物（LAMA）等[1]。ERS 2023上也發(fā)表了眾多關(guān)于哮喘治療的最新研究結(jié)果、臨床證據(jù)與用藥思考。這些成果與思考又將怎樣指導(dǎo)哮喘管理的臨床實(shí)踐呢？來和“醫(yī)學(xué)界呼吸頻道”一起看！在“ICS-福莫特羅抗炎緩解藥物”專題會議上，來自澳大利亞、美國、英國和新西蘭的專家齊聚一堂，從指南推薦到臨床實(shí)踐，詳細(xì)拆解了當(dāng)前指南一致推薦的、以ICS-LABA為主流的哮喘治療策略。在2019年之前，SABA一直作為哮喘的一線治療藥物，據(jù)報(bào)道40%的哮喘患者每年有3次以上的使用SABA的經(jīng)歷[2]，但SABA能給哮喘患者帶來的獲益逐漸受到質(zhì)疑。澳大利亞的喬治全球健康研究所的Christine Jenkins教授在ERS 2023上明確表示：SABA所能夠?qū)崿F(xiàn)的僅僅是對即時(shí)癥狀的控制，并不能緩解長期炎癥、防止病情惡化[3-5]。開普敦大學(xué)呼吸研究所的Eric D. Bateman教授也指出，SABA的過度使用和ICS的使用不足是導(dǎo)致哮喘嚴(yán)重發(fā)作與死亡的重要原因[6]。鑒于SABA的局限性和過度依賴SABA的潛在風(fēng)險(xiǎn)，近年來哮喘管理領(lǐng)域迎來了根本性變革，全球哮喘倡議（GINA）2019不再推薦單獨(dú)使用短效支氣管擴(kuò)張劑，轉(zhuǎn)而要求患者應(yīng)該按需（輕度哮喘）或每日使用含有ICS的吸入治療，以降低嚴(yán)重惡化的風(fēng)險(xiǎn)[7]。在強(qiáng)調(diào)ICS使用的重要性的同時(shí)，Eric D. Bateman 教授還提到GINA 2023對哮喘管理的進(jìn)一步優(yōu)化——通過個(gè)體化評估了成人及12歲以上青少年的治療需求，GINA 2023提出了低劑量ICS-LABA聯(lián)合維持治療是成人和青少年（12歲以上）哮喘患者的首選緩解劑（Track 1）。圖1 GINA 2023對于ICS-LABA的推薦建議[6]Eric D. Bateman 教授表示，與使用SABA緩解劑相比，使用ICS-福莫特羅作為緩解劑不僅可降低哮喘的重度急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，還具有使用便捷的優(yōu)點(diǎn)——相比推薦了ICS-SABA用于急性期緩解的Track 2方案，Track 1無需添加不同的藥物或吸入裝置來維持治療[6]。
圖2 GINA 2023 track2方案（紅色箭頭所指表示需要換用不同藥物治療）[6]除了作為哮喘診療風(fēng)向標(biāo)的GINA外，自2019年以來，已有29個(gè)國家和地區(qū)（包括我國）哮喘指南修訂使用哮喘緩解藥的建議[8]。來自新西蘭醫(yī)學(xué)研究所的Richard Beasley教授在ERS 2023上分享了GINA 治療推薦的循證和實(shí)踐支持：- 一項(xiàng)納入5項(xiàng)研究、9657名輕度哮喘患者的Meta分析評估了僅在輕度哮喘患者需要時(shí)使用的單一組合ICS/福莫特羅吸入器的有效性和安全性，結(jié)果顯示：ICS-福莫特羅相比SABA顯著減少了輕度哮喘患者發(fā)生“病情嚴(yán)重惡化”和“需要急診或住院”的風(fēng)險(xiǎn)[9]（圖3）。
圖3 ICS-福莫特羅vs SABA, Meta分析結(jié)果[9]- 使用布地奈德/福莫特羅或有助于降低ICS的劑量，具體而言，使用布地奈德/福莫特羅的患者每天相比使用ICS+SABA的患者降低17%~58%的ICS劑量[10-13]。
圖4 布地奈德/福莫特羅或有助于降低ICS的劑量[10-13]2020年新西蘭哮喘和呼吸疾病基金會制定了快速參考指南，指南中提到AIR哮喘行動(dòng)計(jì)劃，提出使用布地奈德/福莫特羅作為抗炎緩解藥物治療哮喘，并制定了行動(dòng)計(jì)劃指南，Richard Beasley教授指出，從快速指南發(fā)布以來，新西蘭以哮喘/肺炎為診斷的出院人數(shù)顯著下降[14]，這也為GINA 2023提供了更加有效的實(shí)踐支持。無獨(dú)有偶，英國NHS也開發(fā)了旨在減少SABA過度使用并促進(jìn)哮喘長期緩解的SENTINEL計(jì)劃，該計(jì)劃的目標(biāo)是改善哮喘患者治療效果、減少哮喘及其治療對環(huán)境的影響。其治療方案完全按照GINA 2023推薦的Track 1設(shè)置，并且強(qiáng)調(diào)了不使用SABA（圖6）[15]。
圖6 SENTINEL計(jì)劃治療方案[15]來自NHS的Mike Crooks教授介紹了SENTINEL計(jì)劃在6個(gè)初級保健網(wǎng)絡(luò)（PCN）中進(jìn)行的試點(diǎn)研究的結(jié)果[15]：發(fā)現(xiàn)在加入計(jì)劃的PCN中，從2020年計(jì)劃實(shí)施以來，SABA處方量顯著下降，且隨著處方模式的改變，參與計(jì)劃PCN報(bào)告的哮喘嚴(yán)重發(fā)作患者也顯著減少。不難看出，無論是指南推薦、臨床數(shù)據(jù)還是實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，都在傳遞一個(gè)事實(shí)——SABA的時(shí)代已經(jīng)過去，更為科學(xué)的ICS/福莫特羅方案應(yīng)該成為哮喘治療的主流。爭論來襲！ICS/福莫特羅方案不僅對患者有益？甚至還能保護(hù)環(huán)境？ 盡管指南和循證證據(jù)已經(jīng)非常明確，但I(xiàn)CS/福莫特羅方案的使用還有很多值得討論的地方。在ESR 2023上，Richard Beasley教授和來自羅馬尼亞布拉索夫特蘭西瓦尼亞大學(xué)的Ioana Agache教授討論了ICS/福莫特羅方案與按需激素維持治療、按需SABA單藥使用方案之間的對比[16-17]。Richard Beasley教授再次介紹了新西蘭哮喘和呼吸疾病基金會制定的快速參考指南，他表示，快速參考指南是基于近年來不斷涌現(xiàn)的關(guān)于ICS/福莫特羅管理哮喘患者的新臨床證據(jù)而制定的。具體而言，這些新臨床證據(jù)包括ICS/福莫特羅能顯著降低哮喘嚴(yán)重惡化風(fēng)險(xiǎn)（RR：0.82, 95%CI：0.64~1.04）、降低患者因哮喘惡化而入院急診（RR：0.70, 95%CI：0.44~1.09）或住院風(fēng)險(xiǎn)（RR：0.92, 95%CI：0.52~1.62）、改善患者生活質(zhì)量 [ AQLQ評分均值差異（MD） -0.10 分（95% CI：-0.14~ -0.05）] 和哮喘控制情況[ ACQ-5評分，MD 0.13 分（95% CI：0.09~0.17）]、降低全身性糖皮質(zhì)激素的使用[MD-7.00 mg （95%CI：-14.0, -0.03 mg）]等[16]。在被納入快速指南的眾多結(jié)果中，Richard Beasley教授認(rèn)為，按需使用ICS/福莫特羅相比ICS+SABA方案而言所帶來的獲益最為重要，包括降低患者每日激素用量[MD -154ug （95% CI：-206.9~ -101.1μg）]、改善患者肺功能、降低不良事件發(fā)生率[RR：0.98（95% CI：0.92~1.05）][和死亡率[OR：0.52（95%CI：0.10~2.57）]等[16]。Richard Beasley教授表示，現(xiàn)有臨床證據(jù)支持GINA指南和新西蘭快速指南對ICS/福莫特羅的推薦，但在全世界仍有40多個(gè)國家/地區(qū)尚未批準(zhǔn)該藥物用于輕度哮喘的治療，這一現(xiàn)實(shí)狀況使得GINA指南的推薦尚無法在全球推行。Ioana Agache教授回顧了ERS對于輕度哮喘患者按需使用ICS/福莫特羅的快速指南，該指南中提出：對于處在GINA治療步驟中的成人或青少年（≥12歲）哮喘患者，應(yīng)推薦按需使用ICS/福莫特羅，而非按需使用SABA[17]。Ioana Agache教授還提到，盡管按需使用ICS/福莫特羅可能比按需使用SABA花費(fèi)更多，但新方案能有效減少哮喘的急性加重、急診和住院風(fēng)險(xiǎn)，從而讓提高患者的生產(chǎn)力和社會適應(yīng)性。她也期待有更多關(guān)于ICS/福莫特羅治療青少年哮喘患者的關(guān)鍵研究出爐，為相關(guān)推薦提供更加翔實(shí)的臨床證據(jù)[17]。除了演講，ICS/福莫特羅方案相關(guān)壁報(bào)的結(jié)果也值得一看。來自希臘的、納入1108名成年哮喘患者（其中大部分具有哮喘共?。┑腘OTOS研究旨在評估哮喘患者使用不同固定劑量組合布地奈德/福莫特羅維持或按需治療3個(gè)月和6個(gè)月后的療效和安全性。該研究在ERS 2023發(fā)表了兩項(xiàng)壁報(bào)，這兩項(xiàng)壁報(bào)分別披露了接受不同固定劑量組合布地奈德/福莫特羅治療哮喘患者的哮喘控制情況及其生活質(zhì)量改善情況：- 在哮喘控制方面：基線哮喘控制情況不佳患者接受ICS/福莫特羅治療6個(gè)月后，無論是按需使用或每日使用該藥物（無論何種劑量），患者的哮喘癥狀控制評分（ACQ）均顯著降低（p＜0.001）；同時(shí)，在每日使用布地奈德/福莫特羅3個(gè)月的患者和按需使用該藥物6個(gè)月的患者中，均觀察到肺功能的改善。表明布地奈德/福莫特羅能夠?qū)崿F(xiàn)良好的哮喘控制，并帶來遠(yuǎn)期獲益[18]。
圖7 NOTOS研究-哮喘控制和肺功能改善結(jié)果- 在生活質(zhì)量方面：所有接受布地奈德/福莫特羅（無論何種劑量）治療6個(gè)月的患者，迷你哮喘生活質(zhì)量問卷得分（MiniAQLQ）均顯著改善（平均提高1.76分，p＜0.001），其中還包括了具有哮喘共病的患者。表明布地奈德/福莫特羅可顯著改善患者的生活，無論患者是否具有共病，都能從中獲益[19]。
除了與哮喘患者直接相關(guān)的數(shù)據(jù)外，ERS還有一項(xiàng)非常有意思的壁報(bào)——該壁報(bào)是一項(xiàng)事后分析。該研究探討了使用布地奈德/福莫特羅相比使用沙丁胺醇加壓計(jì)量吸入劑，是否更有利于減少碳足跡、保護(hù)環(huán)境。結(jié)果顯示，與僅按需使用加壓計(jì)量吸入的沙丁胺醇相比，使用干粉吸入劑布地奈德/福莫特羅與碳足跡減少95.8%（P＜0.001）；另外，與布地奈德干粉吸入劑+沙丁胺醇加壓計(jì)量吸入劑治療方案相比，布地奈德/福莫特羅的使用也與碳足跡減少93.6%顯著相關(guān)（P＜0.001）；這一發(fā)現(xiàn)表明，合理使用布地奈德/福莫特羅方案不僅對患者有益，更能助力環(huán)境保護(hù)[20]。2019年之前，SABA一直被作為哮喘的一線治療藥物。但SABA不僅不能起到長期緩解炎癥、改善哮喘患者預(yù)后的作用，甚至還對患者的預(yù)后和全球環(huán)境存在不利影響。在GINA的牽頭下，ICS/福莫特羅已經(jīng)成為新的主流方案，受到29個(gè)國家/地區(qū)（包括中國）指南的積極推薦[8]。相比按需使用SABA或按需使用ICS+SABA，ICS/福莫特羅可顯著減少激素用量、降低患者嚴(yán)重惡化、急癥和住院風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)ICS/福莫特羅還具有用藥便捷（癥狀控制和維持治療無需切換藥物）的特點(diǎn)，更有助于環(huán)境保護(hù)[6-7,9-13,16-20]。這些優(yōu)勢在ERS 2023上被各國專家反復(fù)提及，也更凸顯了這一方案的優(yōu)越性。[1]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組. 支氣管哮喘防治指南（2020年版）[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜 志, 2020, 43(12): 1023-1048. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200618-00721[2]Quint JK, et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2022;10(9):2297-2309.e10[3]Janson C et al. 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ERJ Open Research Jan 2023[16]https://live./ers/ers2023/en-GB/presentation/550919 Which is better, as-needed ICS/formoterol alone or regular low-dose ICS maintenance treatment?[17]https://live./ers/ers2023/en-GB/presentation/550901 Which is better, as-needed ICS/formoterol alone or as-needed SABA alone?[18]N. Rovina (Attica, Greece), D. Simantiraki (Attica, Greece), N. Grekas (Attica, Greece), P. Papanastasiou (Attica, Greece), A. Athanassiou (Attica, Greece), A. Ginis (Attica, Greece). Adherence to FDC Budesonide/Formoterol treatment and lung function of Greek asthmatic patients, poster, ERS 2023.[19]K. Kostikas (Ioannina, Greece), P. Steiropoulos (Alexandroupolis, Greece), N. Kareklas (Volos, Greece), P. Boglou (Alexandroupolis, Greece), P. Papanastasiou (Athens, Greece), M. Bertoli (Athens, Greece). Quality of life in Greek asthmatic patients receiving FDC Budesonide/Formoterol as maintenance and/or as-needed treatment, poster, ERS 2023.[20]L. Hatter (Wellington, New Zealand), P. Bruce (Wellington, New Zealand), A. Eathorne (Wellington, New Zealand), M. Holliday (Wellington, New Zealand), M. Weatherall (Wellington, New Zealand), R. Beasley (Wellington, New Zealand).Carbon footprint of as-needed budesonide-formoterol in mild asthma: a post hoc analysis, poster, ERS 2023.信必可都保160微克/4.5微克/吸簡明處方資料：[成分] 本品為復(fù)方制劑，其組分為布地奈德（160微克/吸）和富馬酸福莫特羅（4.5微克/吸）。[規(guī)格] (1) 每支60吸，每吸含布地奈德160 μg和富馬酸福莫特羅4.5 μg(2) 每支120吸，每吸含布地奈德160 μg和富馬酸福莫特羅4.5 μg[適應(yīng)癥] 1. 哮喘 本品適用于哮喘患者，以達(dá)到哮喘的總體控制。2. 慢性阻塞性肺疾?。璺?；COPD） 本品適用于使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1＜70%預(yù)計(jì)正常值的慢阻肺患者（包括慢性支氣管炎及肺氣腫）和盡管規(guī)范使用支氣管擴(kuò)張劑治療仍有急性加重史的患者的對癥治療。[用法用量] 1. 哮喘本品應(yīng)個(gè)體化用藥，并根據(jù)病情的嚴(yán)重程度調(diào)節(jié)劑量。這不僅在開始使用復(fù)方制劑時(shí)需要注意，當(dāng)需要調(diào)節(jié)維持劑量時(shí)也需要注意。劑量應(yīng)逐漸減到能有效控制患者哮喘癥狀的最小劑量?；颊邞?yīng)由醫(yī)師定期復(fù)查評價(jià)以確保其使用最佳的本品劑量。若使用最小推薦量后能長期控制癥狀，下一步則需要考慮嘗試單獨(dú)使用吸入皮質(zhì)激素或按需使用本品。可根據(jù)不同治療方法使用本品：A. 抗炎緩解治療（輕度哮喘患者）。B. 抗炎緩解加維持治療。C. 維持治療。A．抗炎緩解治療（輕度哮喘患者） 本品可根據(jù)需要在癥狀發(fā)生時(shí)用于緩解哮喘癥狀。應(yīng)建議患者隨身攜帶本品以緩解癥狀。成人和青少年（12歲及以上） ：患者應(yīng)根據(jù)癥狀需要吸入1吸本品。在使用幾分鐘后，癥狀仍未得到緩解，則需再另加一吸。單次使用不得超過6吸。每日總劑量通常不得超過8吸，但每日總劑量可暫時(shí)性增加至12吸。強(qiáng)烈建議每日使用需要超過8吸的患者去就診，應(yīng)該再次評估患者并重新考慮調(diào)整維持用藥。B．抗炎緩解加維持治療 當(dāng)患者需要吸入皮質(zhì)激素（ICS）和長效β2受體激動(dòng)劑（LABA）聯(lián)合維持治療時(shí)，可每日接受維持劑量的本品，及接受本品緩解治療；按需吸入可快速緩解癥狀并改善總體哮喘控制。應(yīng)建議患者隨身攜帶本品以緩解癥狀。如果患者頻繁的按需吸入本品，需要嚴(yán)密監(jiān)測劑量相關(guān)的不良反應(yīng)。成人和青少年（12歲及以上） 患者應(yīng)按需吸入1吸本品，以控制哮喘癥狀。在使用幾分鐘后，如癥狀仍未得到緩解，則需再另加一吸。單次使用不得超過6吸?；颊哌€接受本品的推薦維持劑量，即每日2吸，早晨和晚間各一吸，或者早晨或晚間吸入2吸。對于部分患者，本品維持劑量每日2次，每次2吸為宜。應(yīng)將藥量逐漸調(diào)整至能有效控制哮喘的最小維持劑量。每日總劑量通常不得超過8吸，但每日總劑量可暫時(shí)性增加至12吸。強(qiáng)烈建議每日使用需要超過8吸的患者去就診，應(yīng)該再次評估患者并重新考慮調(diào)整維持用藥。C．維持治療 本品作為常規(guī)維持治療，另配快速起效的支氣管擴(kuò)張劑作為緩解藥。建議患者任何時(shí)候均隨身攜帶另配的快速支氣管擴(kuò)張劑。成人(18歲和18歲以上)：1-2吸/次，一日2次。有些患者可能需要使用量達(dá)到4吸/次，一日2次。青少年(12-17歲)：1-2吸/次，一日2次。在常規(guī)治療中，當(dāng)一日2次劑量可有效控制癥狀時(shí)，應(yīng)逐漸減少劑量至最低有效劑量，甚至一日1次給予本品。按處方醫(yī)生醫(yī)囑，可能需要長效支氣管擴(kuò)張劑以維持控制療效?？焖僦夤軘U(kuò)張劑用量的增加表明潛在病情有所加重，應(yīng)重新評估哮喘治療。兒童(6歲和6歲以上)：現(xiàn)已有一個(gè)更低的劑量規(guī)格供6-11歲的兒童使用(80微克/4.5微克/吸)。6歲以下兒童：因現(xiàn)有數(shù)據(jù)有限，不建議6歲以下兒童使用本品。2. 慢性阻塞性肺疾?。璺危籆OPD） 成人：2吸/次，一日2次。[不良反應(yīng)] 因?yàn)楸酒泛胁嫉啬蔚潞透Ｄ亓_，這兩種藥物的不良反應(yīng)在使用本品時(shí)均可出現(xiàn)。兩藥合并使用后，不良反應(yīng)的發(fā)生率未增加。最常見的不良反應(yīng)是β2-受體激動(dòng)劑治療時(shí)所出現(xiàn)的可預(yù)期的藥理學(xué)不良反應(yīng)，如震顫、心悸、頭痛。這些反應(yīng)通常是輕度的并在治療后的幾天內(nèi)消失。常見的不良反應(yīng)還包括：口腔念珠菌感染、肺炎（針對慢阻肺患者），輕度喉部刺激、咳嗽、聲音嘶啞。其他不良反應(yīng)詳見說明書。[禁忌]對布地奈德、福莫特羅或吸入乳糖（含少量牛乳蛋白質(zhì)）有過敏反應(yīng)的患者禁用。[注意事項(xiàng)] 運(yùn)動(dòng)員慎用。在停用本品時(shí)需要逐漸減少劑量。不能突然停止使用。應(yīng)向患者建議隨身攜帶緩解吸入藥品，如本品(對于使用本品緩解、維持療法的患者)或其他快速起效的支氣管擴(kuò)張劑(對于使用本品作維持治療的患者)。其他注意事項(xiàng)詳見說明書。(僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考，詳細(xì)處方資料備索)
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