指南共識| 最新痛風診療規(guī)范（2023年）

醫(yī)學abeycd 2023-09-11

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痛風是一種單鈉尿酸鹽（MSU）沉積在關(guān)節(jié)所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，屬代謝性風濕病。目前我國痛風患病率約為1%~3%，成人居民高尿酸血癥患病率達14.0%，男性為24.5%，女性為3.6%。

近日，中華醫(yī)學會風濕病學分會制定了最新《痛風診療規(guī)范（2023）》，旨在規(guī)范痛風的診斷、治療時機和治療方案，以減少誤診和漏診。

痛風臨床表現(xiàn)

急性發(fā)作期

典型痛風發(fā)作常于夜間，起病急驟，疼痛進行性加劇，12 h左右達高峰。疼痛呈撕裂樣、刀割樣或咬噬樣，難以忍受。受累關(guān)節(jié)及周圍軟組織紅腫，皮溫升高，觸痛明顯。癥狀多于數(shù)天或2周內(nèi)自行緩解。

多數(shù)患者發(fā)病前無先驅(qū)癥狀，部分患者發(fā)病前有疲乏、周身不適及關(guān)節(jié)局部刺痛等先兆。首次發(fā)作多為單關(guān)節(jié)受累，50%以上發(fā)生于第一跖趾關(guān)節(jié)。痛風好發(fā)于下肢，如足背、足跟、踝、膝關(guān)節(jié)，指、肘、腕關(guān)節(jié)亦可受累。

隨著病程進展，反復發(fā)作的患者受累關(guān)節(jié)逐漸增多，少數(shù)可影響到骶髂關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)或脊柱關(guān)節(jié)，亦可累及關(guān)節(jié)周圍滑囊、肌腱、腱鞘等部位，且發(fā)作的癥狀和體征漸趨不典型。

部分嚴重的患者發(fā)作時可伴有全身癥狀，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、心悸等。發(fā)作前多有誘發(fā)因素，多為飲酒、高嘌呤飲食、受冷和劇烈運動。

發(fā)作間歇期

急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作緩解后一般無明顯后遺癥狀，偶有炎癥區(qū)皮膚色素沉著。

二次發(fā)作的間隔時間無定論，多數(shù)患者在初次發(fā)作后1~2年內(nèi)復發(fā)，隨著病情進展，發(fā)作頻率逐漸增加，發(fā)作持續(xù)時間延長，無癥狀間隙期縮短，甚至部分患者發(fā)作后癥狀不能完全緩解，關(guān)節(jié)腫痛持續(xù)存在。

慢性痛風石病變期

皮下痛風石和慢性痛風石關(guān)節(jié)炎是長期血尿酸顯著升高未受控制的結(jié)果，兩者經(jīng)常同時存在。皮下痛風石常見的發(fā)生部位為耳廓、反復發(fā)作關(guān)節(jié)的周圍及鷹嘴、跟腱、髕骨滑囊等處，外觀為皮下隆起的大小不一的黃白色贅生物，破潰后排出白色粉狀或糊狀物，不易愈合。

慢性痛風石關(guān)節(jié)炎為關(guān)節(jié)內(nèi)沉積大量MSU晶體導致痛風石形成，表現(xiàn)為持續(xù)關(guān)節(jié)腫痛、壓痛、畸形和功能障礙，可致關(guān)節(jié)骨質(zhì)的破壞、關(guān)節(jié)周圍組織纖維化、繼發(fā)退行性變等。

痛風診斷標準

目前應(yīng)用較廣泛的是1977年美國風濕病學會制訂的痛風分類標準、2015年美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯(lián)盟共同制訂的痛風分類標準。

1977年美國風濕病學會制訂的痛風分類標準：滿足下述第1條、第2 條或第3條中任意一條即可診斷為痛風。

（1）關(guān)節(jié)液中有特異性尿酸鹽結(jié)晶；

（2）化學方法或偏振光顯微鏡證實痛風石中含尿酸鹽結(jié)晶；

（3）符合下述標準中的6條或6條以上：

①急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作>1次；

②炎癥反應(yīng)在1 d內(nèi)達高峰；

③單關(guān)節(jié)炎發(fā)作；

④可見關(guān)節(jié)發(fā)紅；

⑤第一跖趾關(guān)節(jié)疼痛或腫脹；

⑥單側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)受累；

⑦單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)受累；

⑧可疑痛風石；⑨高尿酸血癥；

⑩不對稱關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹（X線片證實）；

?無骨侵蝕的骨皮質(zhì)下囊腫（X線片證實）；

?關(guān)節(jié)炎發(fā)作時關(guān)節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性。

2018年歐洲抗風濕病聯(lián)盟推薦三步診斷痛風：

? 第一步，關(guān)節(jié)滑液或痛風石抽吸物中發(fā)現(xiàn)MSU晶體。

? 如果第一步不可行，第二步通過臨床診斷（建立在存在高尿酸血癥和痛風相關(guān)臨床特征的基礎(chǔ)上），滿足下列特征時考慮臨床診斷（高度懷疑但非特異性表現(xiàn)）：足部（特別是第一跖趾關(guān)節(jié)）或踝關(guān)節(jié)單關(guān)節(jié)受累，之前類似的急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作史，關(guān)節(jié)快速開始的劇烈疼痛和腫脹（24 h內(nèi)達峰），皮膚發(fā)紅，男性并存在相關(guān)的心血管疾病和高尿酸血癥。

? 第三步，當痛風的臨床診斷不確定且不能證實MSU晶體時，建議尋找晶體沉積的影像學證據(jù)，特別是超聲或雙能CT。

非藥物治療

痛風非藥物治療的總體原則是生活方式的管理，首先是飲食控制、減少飲酒、運動、肥胖者減輕體重等；其次是控制痛風相關(guān)伴發(fā)病及危險因素，如高脂血癥、高血壓、高血糖、肥胖和吸煙。

飲食方面需限制高嘌呤的動物性食品，如動物內(nèi)臟、貝殼和沙丁魚等，減少中等量嘌呤食品的攝入。除了酒類，含有高果糖漿（HFCS）的飲料亦會導致血尿酸升高，應(yīng)限制飲用。

無論疾病活動與否，不推薦痛風患者補充維生素C制劑，并且需強調(diào)的是，飲食控制不能代替降尿酸藥物治療。

降尿酸藥物治療

降尿酸治療的指征

? 痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作≥2次，應(yīng)立即開始降尿酸治療。

? 痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作1次且同時合并下述任意一項，應(yīng)立即開始降尿酸治療：

年齡＜40歲、血尿酸＞480μmol/L、有痛風石或關(guān)節(jié)腔尿酸鹽沉積證據(jù)、尿酸性腎石癥或腎功能損害（eGFR＜90ml/min）、高血壓、糖耐量異?；蛱悄虿?、血脂紊亂、肥胖、冠心病、卒中、心功能不全。

2020年美國風濕病學會痛風管理指南：

? 皮下痛風石≥1個，有證據(jù)表明存在痛風引起的任何影像學損害，或痛風頻繁發(fā)作（≥2次/年），有以上任意一種情況應(yīng)開始行降尿酸治療；

? 對曾經(jīng)發(fā)作＞1次，但發(fā)作不頻繁（＜2次/年）的痛風患者開始降尿酸治療；對首次出現(xiàn)痛風發(fā)作的患者，有條件反對起始降尿酸治療；

? 首次痛風發(fā)作且合并中重度慢性腎臟病（CKD）（CKD3期及3期以上）、血尿酸＞540 μmol/L或尿路結(jié)石的患者，有條件推薦起始降尿酸治療；

? 無癥狀高尿酸血癥患者（血尿酸＞420μmol/L，無痛風發(fā)作或皮下痛風石），有條件反對起始降尿酸治療。

降尿酸治療的時機

因血尿酸波動可導致痛風急性發(fā)作，既往大多數(shù)痛風指南均不建議在痛風急性發(fā)作期開始時使用降尿酸藥物，須在抗炎、鎮(zhèn)痛治療2周后再酌情使用。

亦有部分痛風指南提出，在足量抗炎、鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用下，允許在痛風急性期進行降尿酸治療，但該建議的依據(jù)來自小樣本的隨機對照研究，推薦級別弱，尚未被國內(nèi)外學者普遍接受。

如果在穩(wěn)定的降尿酸治療過程中出現(xiàn)痛風急性發(fā)作，則無須停用降尿酸藥物，可同時進行抗炎、鎮(zhèn)痛治療。

降尿酸治療的目標和療程

痛風患者降尿酸治療目標為血尿酸＜360μmol/L，并長期維持；

若患者已出現(xiàn)痛風石、慢性痛風性關(guān)節(jié)炎或痛風性關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作，降尿酸治療目標為血尿酸＜300μmol/L，直至痛風石完全溶解且關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作癥狀改善，可將治療目標改為血尿酸＜360μmol/L，并長期維持。

因人體中正常的尿酸水平有其重要的生理功能，血尿酸過低可能增加阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的風險。因此建議，降尿酸治療時血尿酸不低于180μmol/L。

降尿酸藥物治療

目前國內(nèi)常用的降尿酸藥物包括抑制尿酸合成（別嘌醇和非布司他）和促進尿酸排泄（苯溴馬?。﹥深悺?/span>

別嘌醇和非布司他均是通過抑制黃嘌呤氧化酶活性，減少尿酸合成，從而降低血尿酸水平；而苯溴馬隆則通過抑制腎小管尿酸轉(zhuǎn)運蛋白-1，抑制腎小管尿酸重吸收而促進尿酸排泄，降低血尿酸水平。

別嘌醇

是一線治療的藥物選擇。

成人初始劑量50~100mg/d，每4周左右監(jiān)測血尿酸水平1次，未達標者每次可遞增50~100mg，最大劑量600mg/d，分3次口服。

腎功能不全者需謹慎，起始劑量每日不超過1.5mg/eGFR，緩慢增加劑量，嚴密監(jiān)測皮膚改變及腎功能。eGFR為15~45ml/min者推薦劑量為50~100mg/d；eGFR＜15ml/min者禁用。

由于HLA-B*5801基因陽性是應(yīng)用別嘌醇發(fā)生不良反應(yīng)的危險因素，建議如條件允許，治療前行HLA-B*5801基因檢測。

非布司他

初始劑量20~40mg/d，每4周左右評估血尿酸水平，不達標者可逐漸遞增劑量，最大劑量80mg/d。

輕中度腎功能不全（eGFR≥30ml/min）者無須調(diào)整劑量，重度腎功能不全（eGFR＜30ml/min）者慎用。

基于非布司他和別嘌醇用于合并心血管疾病痛風患者中的心血管安全性（CARES）研究，非布司他可增加合并心血管疾病的痛風患者的死亡風險，雖然目前尚無定論，但對有心血管疾病病史或新發(fā)心血管疾病者，需謹慎使用并隨訪監(jiān)測，警惕心血管事件的發(fā)生。

苯溴馬隆

成人起始劑量25~50mg/d，每4周左右監(jiān)測血尿酸水平，若不達標，則緩慢遞增劑量至75~100mg/d。

可用于輕中度腎功能異常或腎移植患者，eGFR為20~60ml/min者推薦劑量不超過50mg/d；eGFR＜20ml/min或尿酸性腎石癥患者禁用。

對使用促尿酸排泄藥物是否需要堿化尿液仍有爭議，2020年美國風濕病學會痛風管理指南不建議堿化尿液治療。

國內(nèi)專家建議視個體情況而定，若患者合并尿酸性腎結(jié)石，和/或尿pH值小于5，依然建議給予適當堿化尿液治療，并且需要監(jiān)測尿pH值。

其他降尿酸藥物

對難治性痛風、其他藥物療效不佳或存在禁忌證、血液系統(tǒng)惡性腫瘤或放化療所致的急性血尿酸顯著升高，可考慮使用尿酸酶，包括拉布立酶和普瑞凱希，目前國內(nèi)均未上市，不建議將其作為一線用藥。

新型降尿酸藥物RDEA594，通過抑制腎小管尿酸轉(zhuǎn)運蛋白-1和有機酸轉(zhuǎn)運子發(fā)揮作用，用于單一足量使用黃嘌呤氧化酶抑制劑治療仍不能達標的痛風患者，可與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合使用。目前該藥尚未在國內(nèi)上市。

痛風急性期治療

急性期治療原則是快速控制關(guān)節(jié)炎癥和疼痛。急性期應(yīng)臥床休息，抬高患肢，最好在發(fā)作24h內(nèi)開始應(yīng)用控制急性炎癥的藥物。

一線治療藥物有秋水仙堿和非甾體抗炎藥，當存在治療禁忌或治療效果不佳時，亦可考慮短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抗炎治療。對上述藥物不耐受或有禁忌時， IL-1受體拮抗劑或作為二線痛風急性發(fā)作期的治療。

秋水仙堿

建議應(yīng)用低劑量秋水仙堿，首劑1mg，1h后增加0.5mg，12h后按照0.5mg，1~3次/d。最宜在痛風急性發(fā)作12h內(nèi)開始用藥，超過36h效果明顯下降。

當eGFR為30~60ml/min時，秋水仙堿最大劑量0.5mg/d；eGFR為15~30ml/min時，秋水仙堿最大劑量每兩天0.5mg；eGFR＜15ml/min者或透析患者禁用。

秋水仙堿可能出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，如腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐，同時可能出現(xiàn)肝、腎損害及骨髓抑制，應(yīng)定期監(jiān)測肝腎功能及血常規(guī)。

使用強效P-糖蛋白和/或CYP3A4抑制劑（如環(huán)孢素A或克拉霉素）的患者禁用秋水仙堿。

非甾體抗炎藥

痛風急性發(fā)作應(yīng)盡早應(yīng)用足量非甾體抗炎藥的速效劑型。

非特異性COX抑制劑需注意消化道潰瘍、出血、穿孔等胃腸道風險；特異性COX-2抑制劑的胃腸道風險較非特異性COX抑制劑降低50%左右，但活動性消化道出血、穿孔仍是用藥禁忌。

特異性COX-2抑制劑可能增加心血管事件發(fā)生風險，高風險人群應(yīng)用須謹慎。此外，非甾體抗炎藥亦可出現(xiàn)腎損害，注意監(jiān)測腎功能；腎功能異常者應(yīng)充分水化，并監(jiān)測腎功能，eGFR＜30 ml/min且未行透析者不宜使用。

糖皮質(zhì)激素

主要用于急性痛風發(fā)作伴全身癥狀、或秋水仙堿和非甾體抗炎藥無效或使用禁忌、或腎功能不全者。

一般推薦潑尼松0.5mg·kg-1·d-1連續(xù)用藥5~10d停藥，或用藥2~5d后逐漸減量，總療程7~10d，不宜長期使用。

若痛風急性發(fā)作累及大關(guān)節(jié)時，或口服治療效果差，可給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)或肌肉注射糖皮質(zhì)激素，如復方倍他米松和曲安奈德，但需排除關(guān)節(jié)感染，并避免短期內(nèi)反復注射。

應(yīng)用糖皮質(zhì)激素注意高血壓、高血糖、高血脂、水鈉潴留、感染、胃腸道出血、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。

痛風急性發(fā)作預防治療

降尿酸治療期間易導致反復出現(xiàn)急性發(fā)作癥狀，可給予預防治療。

? 在初始降尿酸治療的3~6個月，口服小劑量秋水仙堿0.5mg，1~2次/d。

? 當秋水仙堿無效或存在用藥禁忌時，考慮低劑量非甾體抗炎藥作為預防性治療。

? 上述兩藥使用存在禁忌或療效不佳時，亦可應(yīng)用小劑量潑尼松（5~10mg/d）預防發(fā)作，但應(yīng)注意糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用的副作用。

? 目前有研究認為，采用小劑量起始、緩慢滴定的藥物降尿酸方案，明顯減少痛風發(fā)作，可代替藥物預防治療。

其他治療

慢性尿酸鹽腎病

一旦確診即開始非藥物治療，療效不佳者根據(jù)尿酸水平及合并癥開始藥物治療。出現(xiàn)腎功能損害（G2期及以上）、尿酸性腎石癥患者，血尿酸＞480 μmol/L即開始降尿酸治療，血尿酸治療目標值＜360 μmol/L。注意避免使用有可能損害腎臟的藥物。

尿酸性腎結(jié)石

直徑小于0.5~1.0 cm，且未導致尿路梗阻、感染或疼痛等癥狀的患者，可考慮一般療法，增加液體攝入、限制高嘌呤飲食及適當運動，同時可給予堿化尿液治療，維持尿pH值6.2~6.9；若＞1.0 cm和/或出現(xiàn)尿路梗阻、感染或疼痛等癥狀，可酌情采用排石療法、體外沖擊波碎石和/或手術(shù)治療。

痛風石

經(jīng)積極治療，血尿酸降至300 μmol/L以下維持6個月以上，部分痛風石可逐漸溶解、縮小。對痛風石較大，壓迫神經(jīng)或皮膚表面破潰，久治不愈者可考慮手術(shù)治療，但患者術(shù)后仍須接受規(guī)范化綜合治療。

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