近日，日本政府啟動(dòng)福島核污染水排海，再次引起了人們的廣泛關(guān)注，當(dāng)然人們更加關(guān)注的是輻射可能對(duì)人體造成的傷害。

其實(shí)，近幾十年來(lái)，輻射毒性一直是全世界關(guān)注的焦點(diǎn)。俄羅斯切爾諾貝利和日本福島核電站泄漏事件等等，使人類(lèi)暴露在前所未有的輻射水平下，造成一系列健康威脅。此外，X光片和CT檢查以及放療治療也有輻射，它們也不可避免地傷害健康細(xì)胞，從而引起一些輻射毒性。因此，無(wú)論是通過(guò)意外事件（核泄漏）還是醫(yī)療手段接觸到輻射，都可能造成不同程度的輻射損傷，累及人體多個(gè)部位和器官，對(duì)人體健康產(chǎn)生有害影響。

作為一直關(guān)注腸道菌群的我們，非常關(guān)注輻射損傷與腸道菌群之間的聯(lián)系。我們知道，腸道菌群以及以短鏈脂肪酸為代表的微生物衍生代謝物在調(diào)節(jié)宿主代謝和免疫，維持體內(nèi)平衡和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道菌群與各種輻射損傷的發(fā)生和預(yù)防密切相關(guān)。近日，南京醫(yī)科大學(xué)張發(fā)明教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《Protein & Cell》雜志上的一篇綜述對(duì)輻射損傷與腸道菌群的關(guān)系進(jìn)行了總結(jié)。

輻射會(huì)造成哪些損傷？腸道菌群在其中如何發(fā)揮作用？

輻射會(huì)破壞腸道菌群組成，促進(jìn)菌群失調(diào)，這可能導(dǎo)致全身各個(gè)組織器官的輻射損傷：

• 皮膚

皮膚是人體最大的器官，執(zhí)行各種重要的生物功能。由于其細(xì)胞分裂率高，皮膚上皮細(xì)胞對(duì)輻射損傷非常敏感。急性放射性皮膚損傷包括紅斑、色素沉著過(guò)度、干燥脫屑、脫發(fā)和皮膚潰瘍等。慢性不良反應(yīng)的發(fā)生率通常被低估，比如延遲性潰瘍、纖維化、局部缺血、萎縮和皮膚惡性病變等。

放療性皮炎是接受放療的患者的一種不良反應(yīng)，腸道中變形菌門(mén)/厚壁菌門(mén)比率的升高與放療性皮炎的延遲恢復(fù)或持久性?xún)A向顯著相關(guān)，假單胞菌、葡萄球菌和寡養(yǎng)單胞菌的水平過(guò)高與放療性皮炎的延遲愈合顯著相關(guān)。

• 大腦

放射性腦損傷是腦輻照的常見(jiàn)并發(fā)癥，可引起認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)炎癥。焦慮和抑郁樣行為是腦部放療的副作用之一。

我們知道，腸道微生物可以影響大腦功能和行為，而腸道菌群失調(diào)在某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理發(fā)生中發(fā)揮重要作用。有研究表明，通過(guò)改善腸道菌群可能對(duì)輻射引起的腦損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用。

• 口腔

在頭頸部腫瘤的放療中，唾液腺經(jīng)常被輻照，特別是腮腺。腮腺含有對(duì)放射線(xiàn)敏感的漿液細(xì)胞，會(huì)發(fā)生凋亡。放射性口腔黏膜炎是頭頸部腫瘤放療的常見(jiàn)副作用，嚴(yán)重的放射性口腔黏膜炎患者表現(xiàn)為口腔干燥、吞咽困難和口腔潰瘍。

放療可引起口腔菌群的明顯變化，口腔菌群的變化與放療引起的口腔黏膜炎的發(fā)展和加劇有關(guān)。鼻咽癌患者在放療期間，口腔菌群結(jié)構(gòu)會(huì)逐漸發(fā)生改變，同時(shí)一些革蘭氏陰性細(xì)菌的相對(duì)豐度顯著增加。那些最終發(fā)展為嚴(yán)重口腔黏膜炎的患者，從出現(xiàn)可見(jiàn)的紅斑開(kāi)始，患者的細(xì)菌多樣性明顯較低，放線(xiàn)菌水平明顯較高?？谇?/span>菌群移植可以減輕輻射引起的口腔黏膜炎。

此外，腸道菌群對(duì)放射性口腔黏膜炎的發(fā)生也有很大的影響，使用抗生素清除小鼠的腸道菌群，同時(shí)接受X射線(xiàn)照射，黏膜潰瘍的發(fā)生率會(huì)明顯降低。

• 肺

放射性肺損傷是胸部放療中最常見(jiàn)、最嚴(yán)重且最難治的并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為肺泡細(xì)胞損傷和過(guò)度的炎癥反應(yīng)。當(dāng)出現(xiàn)肺損傷時(shí)，早期可出現(xiàn)呼吸困難，后期可出現(xiàn)血管損傷和萎縮。

如果事先使用抗生素處理小鼠，破壞其腸道菌群，放療后，小鼠往往表現(xiàn)出更多的病理性嚴(yán)重肺損傷。輻照后，小鼠腸道中某些有害細(xì)菌增加，而有益細(xì)菌減少，包括乳酸桿菌。糞菌移植可以改善輻射誘導(dǎo)的炎癥。

• 心臟

心臟位于我們的胸腔中部偏左，胸部放療時(shí)，心臟也會(huì)不可避免地受到一定的輻射，造成急性或慢性心臟毒性，最終導(dǎo)致心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、心包性心臟病和瓣膜性心臟病。任何劑量的輻射對(duì)心血管結(jié)構(gòu)都是不安全的，輻射劑量每增加1Gy，心臟損傷風(fēng)險(xiǎn)增加7.4%。

腸道菌群及其代謝物在心臟病的預(yù)防中也發(fā)揮積極的作用。在兩種不同的高血壓心血管損傷小鼠模型中，短鏈脂肪酸丙酸可以顯著減輕心肌肥厚、纖維化和血管功能障礙。糞菌移植可以改善胸部輻照后的心臟收縮功能，延緩心臟組織的病理過(guò)程，恢復(fù)那些減少的腸道有益細(xì)菌。

• 胃腸道

胃腸道是一個(gè)對(duì)放射線(xiàn)極為敏感的器官。放療最常見(jiàn)的臨床不良反應(yīng)是放療引起的胃損傷、十二指腸炎、腸炎或直腸炎。大多數(shù)患者的癥狀會(huì)持續(xù)或復(fù)發(fā)，約10%的患者直接死于放射性腸炎。輻射引起的胃腸道損傷的典型癥狀包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、便血、脹氣和大便失禁。

腸道菌群在輻射誘導(dǎo)的胃腸道損傷發(fā)生發(fā)揮關(guān)鍵作用。放療期間，腸道有益菌的相對(duì)豐度減少，而有害菌豐度增加，這會(huì)增加嚴(yán)重胃腸道損傷癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，比如便血。補(bǔ)充益生菌，比如鼠李糖乳桿菌，可以預(yù)防放療患者腹瀉的發(fā)生。

• 肝臟

肝臟對(duì)放射線(xiàn)非常敏感，輻射引起的肝損傷具有很高的死亡率。典型的放射性肝損傷表現(xiàn)為偶爾右上腹不適和肝腫大，而非典型的放射性肝損傷表現(xiàn)為肝功能下降和肝臟酶的升高。輻照誘導(dǎo)的肝損傷與腸道有害菌豐度增加，腸漏以及細(xì)菌向肝臟的易位增加有關(guān)。

• 膀胱

放射性膀胱炎是骨盆放療后的一種遲發(fā)性疾病，發(fā)病率約為5%-10%。放射性膀胱炎在臨床上往往很?chē)?yán)重，可引起極度疼痛、尿血以及尿頻、尿急、尿痛等癥狀。

關(guān)于腸道菌群與放射性膀胱炎之間關(guān)系的研究有限。但是，在健康的尿道中存在著一些特定的細(xì)菌，比如乳酸桿菌，這些細(xì)菌在某些泌尿系統(tǒng)疾病中會(huì)發(fā)生變化，比如尿路感染、泌尿系統(tǒng)癌癥、慢性前列腺炎等等。

• 造血系統(tǒng)

骨髓是一種相對(duì)不成熟、代謝活性和有絲分裂活性較高的組織，因此，它很容易受到輻射的影響，導(dǎo)致骨髓發(fā)育不良和造血系統(tǒng)損傷。一些人在高劑量和低劑量的輻射下都可能引發(fā)白血病。

腸道菌群在造血作用中發(fā)揮著重要作用。腸道微生物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸可以刺激造血細(xì)胞再生。短鏈脂肪酸丙酸可以通過(guò)減輕造血組織和胃腸道組織中的DNA損傷和活性氧的釋放，使小鼠對(duì)輻射產(chǎn)生抵抗力?？诜樗峋?/span>以激活骨髓間充質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞中干細(xì)胞因子的分泌，從而加速造血作用和紅細(xì)胞生成。此外，給年老的小鼠移植來(lái)自年輕小鼠的糞便細(xì)菌，可以它們的造血干細(xì)胞恢復(fù)活力，增強(qiáng)其造血再生能力。

輻射損傷如何發(fā)生？腸道菌群如何發(fā)揮保護(hù)作用？

輻射的直接和間接影響，會(huì)啟動(dòng)一系列生化和分子信號(hào)活動(dòng)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷或不可逆的生理變化或死亡，造成身體輻射損傷：

• DNA損傷

DNA攜帶著細(xì)胞功能和復(fù)制所必需的遺傳信息，是細(xì)胞生存的關(guān)鍵。輻射可以直接破壞DNA結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致單鏈和雙鏈斷裂，這會(huì)激活促炎癥的細(xì)胞信號(hào)通路，導(dǎo)致一系列促炎細(xì)胞因子的釋放，從而促進(jìn)炎癥的發(fā)生。

腸道菌群和短鏈脂肪酸可以通過(guò)調(diào)節(jié)促炎癥信號(hào)通路來(lái)減輕輻射損傷，比如丁酸可以通過(guò)抑制NF-κB促炎信號(hào)通路，發(fā)揮抗炎作用。

• 氧化應(yīng)激

水是細(xì)胞的主要成分，除了DNA外，水也是輻射分解的最有可能的目標(biāo)。電離輻射可引起水的輻射分解，并刺激一氧化氮合酶在線(xiàn)粒體中產(chǎn)生活性氧和活性氮，導(dǎo)致氧化應(yīng)激。輻射誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激會(huì)加劇組織病理改變、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、血清促炎細(xì)胞因子水平和過(guò)氧化產(chǎn)物的水平增加。

丁酸和其它一些腸道微生物代謝物，可以通過(guò)減少氧化應(yīng)激和改善線(xiàn)粒體功能，來(lái)減輕輻射損傷。此外，在接受放療的患者中，由于缺乏一些抗炎癥微生物，比如雙歧桿菌和普氏棲糞桿菌，可能增加氧化應(yīng)激，促進(jìn)炎癥事件的發(fā)生。

• 脂質(zhì)過(guò)氧化

雖然DNA是輻射的主要目標(biāo)，但是其它細(xì)胞分子，比如蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，也會(huì)同時(shí)受到損害。鐵死亡是一種鐵依賴(lài)性的細(xì)胞死亡，由脂質(zhì)過(guò)氧化所引起，以谷胱甘肽耗竭和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性降低為特征。具體來(lái)說(shuō)，脂質(zhì)氧化物不能通過(guò)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶催化的谷胱甘肽還原酶反應(yīng)所代謝，導(dǎo)致脂質(zhì)被二價(jià)鐵離子氧化，產(chǎn)生活性氧，導(dǎo)致鐵死亡。輻射能夠誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞鐵死亡，導(dǎo)致腸道損傷。通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化通路，可以減少鐵死亡，發(fā)揮保護(hù)作用。

腸道有益微生物的代謝物可以增強(qiáng)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的表達(dá)，從而保護(hù)機(jī)體免受鐵死亡導(dǎo)致的腸損傷。

• 旁觀(guān)者效應(yīng)

暴露于輻射的細(xì)胞可以通過(guò)釋放一系列化學(xué)信號(hào)，并傳遞給未接受輻射的鄰近細(xì)胞，從而造成鄰近細(xì)胞的破壞，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為輻射誘導(dǎo)的旁觀(guān)者效應(yīng)。受旁觀(guān)者效應(yīng)影響的細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)出增強(qiáng)的DNA損傷反應(yīng)、細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。

特定種類(lèi)的腸道細(xì)菌可以保護(hù)機(jī)體免受輻射損傷

通常情況下，老鼠在受到高劑量輻射后很難存活很長(zhǎng)時(shí)間，然而美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校萊恩伯格綜合癌癥中心的研究人員卻發(fā)現(xiàn)，有一小部分小鼠可以免受高劑量輻射的影響并存活過(guò)平均壽命，關(guān)鍵原因是這些小鼠在輻射后形成了一個(gè)獨(dú)特的腸道菌群。也就是說(shuō)，如果腸道內(nèi)有特定類(lèi)型的細(xì)菌，那么暴露于可能致命的輻射的小鼠可以免受輻射損傷，幸存下來(lái)，該研究發(fā)表在2020年的《Science》雜志上。

在這些具有強(qiáng)烈抵抗輻射作用的幸存小鼠中，毛螺菌科和腸球菌科的細(xì)菌豐度很高。這些細(xì)菌能夠減輕輻射暴露帶來(lái)的損害，增強(qiáng)血細(xì)胞生成的恢復(fù)以及胃腸道修復(fù)的速度。

為了進(jìn)一步探索腸道菌群的輻射防護(hù)作用，研究人員將這些幸存小鼠的腸道菌群移植到了無(wú)菌小鼠的腸道中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植幸存小鼠腸道菌群的小鼠，在高劑量輻射環(huán)境下的 存活率為75%，而且疾病的嚴(yán)重程度較輕，而對(duì)照組的存活率只有20%。

隨后，研究人員又在人類(lèi)身上驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)。白血病患者在接受放療后，會(huì)出現(xiàn)不同程度的副作用，比如腹瀉。那些腹瀉持續(xù)時(shí)間較短的患者的毛螺菌科和腸球菌科細(xì)菌的豐度明顯高于腹瀉持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的患者。乳酸桿菌科細(xì)菌在腹瀉持續(xù)時(shí)間較短的患者中也有增加的趨勢(shì)。此外，毛螺菌科細(xì)菌的豐度與患者胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生明顯負(fù)相關(guān)。

那么，腸道菌群是如何發(fā)揮防輻射作用的呢？

• 首先，毛螺菌科細(xì)菌可以產(chǎn)生大量的短鏈脂肪酸，在維持腸道上皮完整性、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)中具有重要作用。

• 其次，腸道細(xì)菌產(chǎn)生的兩種色氨酸代謝物吲哚-3-甲醛和犬尿酸可以提供長(zhǎng)期的保護(hù)作用，防止輻射損傷，減輕對(duì)骨髓干細(xì)胞產(chǎn)生的損害，減輕嚴(yán)重胃腸道疾病的發(fā)生，并減少對(duì)DNA的損害。

基于腸道菌群的輻射損傷預(yù)防與治療

特定的腸道菌群可以保護(hù)機(jī)體免受輻射損傷，那么改善腸道菌群自然也是預(yù)防和治療輻射損傷的一個(gè)極具潛力的靶點(diǎn)。

糞菌移植

糞菌移植是把健康供體的糞便細(xì)菌移植到疾病個(gè)體的腸道中，這是恢復(fù)和重建患者腸道菌群組成和功能的有效途徑。它是一種有效治療腸道菌群失調(diào)相關(guān)疾病的方法，比如艱難梭菌感染、炎癥性腸病、難治性腹瀉和其它腸道以外的疾病或相關(guān)并發(fā)癥。有研究表明，糞菌移植在緩解各種輻射損傷方面具有潛在的作用。

• 小鼠研究發(fā)現(xiàn)，糞菌移植可以明顯改善輻射誘導(dǎo)的小鼠炎癥，改善腸道菌群的多樣性、組成和功能，改善胃腸道功能和腸上皮屏障完整性。

• 同樣，另有研究表明，糞菌移植在減輕輻射引起的肺、心臟和造血系統(tǒng)損傷方面具有很大潛力，提高致死劑量輻射小鼠的存活率?？偟膩?lái)說(shuō)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，糞菌移植顯示出改善炎癥和減輕輻射損傷的能力。

• 一些人類(lèi)臨床證據(jù)也表明，糞菌移植對(duì)輻射損傷有保護(hù)作用。2020年，張發(fā)明教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，5名放射性腸炎患者在接受糞菌移植治療后，有3名患者獲得了臨床緩解，腹瀉、直腸出血，腹部/直腸疼痛和大便失禁得到了改善。

益生菌和益生元

益生菌和益生元可以促進(jìn)腸道菌群的多樣性，從而保證腸道黏膜屏障的完整性，避免細(xì)菌易位，所以它們?cè)陬A(yù)防和治療輻射損傷方面也具有舉足輕重的作用。一些產(chǎn)短鏈脂肪酸的益生菌，特別是乳酸桿菌、雙歧桿菌、普氏棲糞桿菌（Faecalibacterium prausnitzii）和嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila），對(duì)輻射損傷有積極影響。

• 乳酸桿菌及其成分主要通過(guò)胃腸道和遠(yuǎn)端器官之間的免疫信號(hào)交換來(lái)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。比如，嗜酸乳桿菌可以縮短低劑量輻射（≤15Gy）誘導(dǎo)的小腸黏膜損傷，也可以通過(guò)改善腸道干細(xì)胞功能和細(xì)胞分化，增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞功能，減輕輻射誘導(dǎo)的腸損傷；植物乳桿菌可以通過(guò)激活腸道上皮內(nèi)FXR-FGF15信號(hào)通路，減輕輻照誘導(dǎo)的腸道損傷，防止輻射致小鼠死亡。

• 在一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，一種由4株乳酸桿菌、3株雙歧桿菌和1株鏈球菌組成的復(fù)合益生菌可以明顯減少輻射引起的腹瀉。由益生元低聚半乳糖以及益生菌嗜酸乳桿菌和干酪乳桿菌組成的復(fù)合物，對(duì)放射性腹瀉患者具有積極的保護(hù)作用。嗜酸乳桿菌加長(zhǎng)雙歧桿菌可以減少放射性腸炎引起的2-3級(jí)腹瀉，改善大便粘稠度，尤其是盆腔外束放療后盆腔癌患者。此外，補(bǔ)充益生菌可以顯著減少抗腹瀉藥物的使用。

• 嗜黏蛋白阿克曼氏菌作為新一代益生菌在代謝性疾病和腫瘤免疫治療中的應(yīng)用已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可。它可以通過(guò)上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答來(lái)改善結(jié)腸炎，也可以通過(guò)降低細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、TNF-α和程序性死亡蛋白的水平，來(lái)抑制結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌。給輻射小鼠補(bǔ)充嗜黏蛋白阿克曼氏菌，能夠明顯減輕小鼠腸道毒性，并在嚴(yán)重腸道損傷的小鼠消化道中穩(wěn)定定植。

• 普氏棲糞桿菌是一種抗炎細(xì)菌，在治療炎癥性腸病和結(jié)腸炎中具有重要作用。在局部輻射前和照射后3天，給老鼠口服普氏棲糞桿菌可以減輕結(jié)腸隱窩形態(tài)改變的嚴(yán)重程度。

總結(jié)

醫(yī)療環(huán)境（比如癌癥放療）、意外暴露或其它形式的輻射都會(huì)對(duì)我們的身體各個(gè)組織器官造成一定程度的損傷，長(zhǎng)期暴露可能導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病甚至死亡。由于人體的血細(xì)胞以及胃腸道組織更新迅速，使得它們成為輻射的主要目標(biāo)，很容易受到傷害。但是，當(dāng)我們腸道中存在一些特定的有益細(xì)菌時(shí)，輻射的傷害可以大大減輕。

所以，在現(xiàn)在日益流行的輻射暴露背景下，由于我們健康腸道細(xì)菌的減少、免疫反應(yīng)的不平衡、壓力過(guò)大的現(xiàn)代生活方式以及不健康的飲食，它們最終會(huì)將這種暴露的環(huán)境轉(zhuǎn)化為疾病。日本核污水排海事件可能讓我們感到恐慌，也已經(jīng)不可避免，我們需要保持警惕，但也不必過(guò)度擔(dān)憂(yōu)，我們能做的是保持健康的飲食和生活習(xí)慣，讓自己擁有一個(gè)完整和功能良好的腸道菌群和免疫系統(tǒng)。