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【作者】劉慧姝 【摘要】妊娠期易栓癥分為遺傳性和獲得性。遺傳性易栓癥病因?qū)W涉及參與凝血、纖溶過(guò)程的因子發(fā)生遺傳學(xué)改變，它與不良妊娠結(jié)局間的關(guān)系暫不明確；獲得性易栓癥主要是抗磷脂綜合征，抗磷脂抗體譜作為疾病發(fā)生的核心因素，能夠誘導(dǎo)多種細(xì)胞、炎癥和補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，促進(jìn)血栓形成及不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。本文就妊娠期易栓癥的病因?qū)W研究進(jìn)行論述。 本文引用：王樂樂, 劉慧姝. 妊娠期易栓癥的病因?qū)W研究[J/OL]. 中華產(chǎn)科急救電子雜志,2023,12(2):65-70. 文章網(wǎng)址 https://zhckjjdzzz./CN/10.3877/cma.j.issn.2095-3259.2023.02.001 （點(diǎn)擊文末“閱讀原文”可直接跳轉(zhuǎn)） 易栓癥指人體抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等存在遺傳或獲得性缺陷，或存在獲得性危險(xiǎn)因素導(dǎo)致容易發(fā)生血栓栓塞的狀態(tài)，根據(jù)病因可分為遺傳性易栓癥及獲得性易栓癥[1]。 易栓癥與動(dòng)、靜脈血栓事件的發(fā)生高度相關(guān)，對(duì)于妊娠期女性，還可造成妊娠丟失、胎兒生長(zhǎng)受限和子癇前期等不良妊娠結(jié)局，明確易栓癥的發(fā)病機(jī)制對(duì)易栓癥的防治至關(guān)重要。 本文就遺傳性及獲得性易栓癥的病因?qū)W研究進(jìn)行論述。 一、遺傳性易栓癥 遺傳性易栓癥是增加血栓栓塞性疾病風(fēng)險(xiǎn)的遺傳性疾病。 妊娠期間，由于凝血功能向高凝狀態(tài)傾斜，這類遺傳性疾病引發(fā)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加，它與胎兒丟失、胎兒生長(zhǎng)受限和子癇前期等不良妊娠結(jié)局可能存在關(guān)聯(lián)。 一 妊娠期凝血功能的生理性變化 生理狀態(tài)下，凝血因子Ⅶ與組織因子啟動(dòng)內(nèi)、外源性凝血過(guò)程，結(jié)合凝血酶原形成凝血酶，與活化的血小板一起，參與凝血；組織因子途徑抑制物、抗凝血酶(antithrombin，AT)，蛋白C(protein C，PC)和蛋白S(protein S，PS)參與凝血途徑的抑制，二者在生理狀態(tài)下達(dá)到平衡。 妊娠可以引起母體凝血系統(tǒng)向高凝狀態(tài)傾斜，表現(xiàn)為纖維蛋白原，凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、X和Ⅶ在妊娠期間逐漸升高，并在足月時(shí)達(dá)到高峰；同時(shí)血漿中PS、PC和AT-Ⅲ等活性降低；von-Willebrand因子升高，血小板黏附和活化增強(qiáng)等[2]。 二 遺傳性易栓癥 上述參與凝血及纖溶過(guò)程的各個(gè)因子由于遺傳等因素引起的結(jié)構(gòu)或數(shù)量改變，會(huì)顯著增加血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，即遺傳性血栓形成傾向，常見的類型有PC、PS和AT缺乏癥，凝血因子V Leiden(factor V Leiden，F(xiàn)VL)突變和凝血酶原20210A突變等[3]。 在歐洲等白種人群，常見類型為FVL突變和凝血酶原20210A突變，F(xiàn)VL突變?cè)谌巳褐械幕疾÷始s1%~15%[3-4]；在亞洲等黃種人群，以PC、PS和AT缺乏癥為主[5-6]。 1．蛋白C缺乏 PC是一種維生素K依賴性糖蛋白，它在肝細(xì)胞中合成，被激活為活化PC(activated PC, APC)后發(fā)揮抗凝作用[7]。 遺傳性PC缺乏是由位于染色體2q14.3上的PC基因突變引起的，絕大多數(shù)為雜合性[8]。 依據(jù)病因，可將遺傳性PC缺乏分為蛋白水平降低的Ⅰ型缺陷癥和功能降低的Ⅱ型缺陷癥。
2．蛋白S缺乏 PS也是維生素K依賴型血漿糖蛋白，主要由肝臟合成[9]，在血漿中以兩種形式存在：40%為為游離蛋白，60%以非共價(jià)結(jié)合方式與補(bǔ)體C4b結(jié)合蛋白b鏈結(jié)合，PS是凝血的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，普遍認(rèn)為游離PS具有協(xié)同APC的作用，同時(shí)也是組織因子抑制物途徑的輔助因子[10]。 它的編碼基因?yàn)槲挥?號(hào)染色體3q11.2的PROS1/PS-a，及位于3號(hào)染色體3p21-cen上轉(zhuǎn)錄不活躍的假基因PROS2/PS-b。 遺傳性PS缺乏癥是一種常染色體顯性遺傳病，多為PROS1雜合子突變。依據(jù)是否影響總PS、游離PS及PS功能，將PS缺乏分為三種亞型：
3．抗凝血酶缺乏癥 AT -Ⅲ在肝臟合成，是絲氨酸蛋白酶抑制劑，可以抑制凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的凝血酶FⅡa、FXa和其他絲氨酸蛋白酶，它在血液中以活性單體和無(wú)活性潛伏型AT形式存在。 AT具有位于Arg393-Ser394的反應(yīng)中心，它與凝血因子蛋白酶的活性位點(diǎn)絲氨酸殘基相互作用；AT還具有肝素結(jié)合位點(diǎn)，與肝素結(jié)合后AT構(gòu)像發(fā)生改變，加速了AT的抗凝活性。 遺傳性AT缺乏是常染色體顯性遺傳病，其編碼基因SERPINC1突變可導(dǎo)致兩種表型：
4．其他 FVL突變是白種人群最常見的遺傳性易栓癥類型[4]，它由核苷酸1691位點(diǎn)的凝血因子Ⅴ基因突變所致。APC能夠裂解滅活凝血因子Va，同時(shí)裂解未活化的凝血因子V，當(dāng)凝血因子V發(fā)生Leiden突變后，對(duì)這兩種裂解均不敏感：凝血因子Ⅴa在循環(huán)中長(zhǎng)期存在，導(dǎo)致凝血酶持續(xù)產(chǎn)生；未活化的凝血因子V不能輔助APC滅活凝血因子Va及Ⅷa，導(dǎo)致二者的降解減少。 凝血酶原G20210A基因點(diǎn)突變是由于凝血因子Ⅱ核苷酸20210位點(diǎn)的腺嘌呤被鳥嘌呤替代所致。正常情況下，凝血因子Ⅱ通過(guò)將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，刺激血小板聚集，活化凝血因子V、Ⅷ和PC來(lái)發(fā)揮凝血作用。G20120A突變可以增加凝血酶，同時(shí)減少APC對(duì)凝血因子Ⅴ的滅活，最終導(dǎo)致高凝狀態(tài)。 亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR)基因突變是最常見的導(dǎo)致遺傳性高同型半胱氨酸血癥的原因。MTHFRC677T和MTHFRA1298C突變使同型半胱氨酸增高，造成血管內(nèi)皮損傷，破壞凝血和纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致高凝狀態(tài)。 妊娠期母體凝血系統(tǒng)發(fā)生向高凝傾斜的生理變化，增大的子宮壓迫造成的下肢大靜脈血流淤滯及分娩造成的血管損傷和活動(dòng)量減少，都加劇了妊娠期血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。而上述遺傳性易栓癥患者，由于抗凝或促凝相關(guān)基因的突變，蛋白功能的缺失，加劇了此類妊娠人群發(fā)生血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。 二、獲得性易栓癥 最常見的獲得性易栓癥是抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)，它是由抗磷脂抗體譜(antiphospholipid antibodies，aPLs)[包括狼瘡抗體、抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，aCL)和(或)抗β2-糖蛋白Ⅰ(β2-glycoproteinⅠ，β2GPⅠ)抗體]引起的一組相關(guān)的臨床癥候群[11]。 根據(jù)APS的臨床表現(xiàn)，可分為以血栓形成為主的血栓性APS，以及既往沒有血栓事件史、以病理妊娠為主要臨床特征的產(chǎn)科APS[12]。 一 抗磷脂綜合征的抗體特點(diǎn) APS的抗體主要包括直接攻擊磷脂或磷脂結(jié)合蛋白的抗磷脂抗體(抗β2GPⅠ抗體、狼瘡抗凝物和aCL)。
此外，APS患者體內(nèi)還存在一些抗內(nèi)源抗凝物抗體，如攻擊PS、PC的抗體，以及針對(duì)膜連蛋白Ⅴ的抗體等，其在滋養(yǎng)細(xì)胞上高度表達(dá)[13]。 二 血栓性抗磷脂綜合征形成的主要機(jī)制 血栓性APS指在抗磷脂抗體陽(yáng)性的基礎(chǔ)上發(fā)生動(dòng)脈或靜脈血栓事件，靜脈血栓占70%左右，下肢深靜脈和腦動(dòng)脈是最常見的血栓栓塞部位[14]。 抗磷脂抗體陽(yáng)性患者其血栓的發(fā)生率為30%~40%，妊娠人群中血栓性APS的發(fā)病率約為5%~12%[15]。 抑制生理性抗凝途徑、損害纖維蛋白溶解和促進(jìn)血栓形成是APS血栓形成的主要途徑，多種分子途徑、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板和補(bǔ)體等參與其中。aPLs不僅是疾病的標(biāo)記物，也是APS發(fā)病的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素[13]。 1．誘發(fā)血栓形成 aPLs可激活內(nèi)皮、單核細(xì)胞，誘導(dǎo)促炎、促凝狀態(tài)，激活血小板，誘發(fā)血栓形成。 許多研究已證實(shí)，aPLs可激活內(nèi)皮、單核細(xì)胞表達(dá)黏附分子和組織因子，并與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，激活NF-κB、p38 MAPK等信號(hào)通路，使得組織因子、黏附因子活性增加，促炎因子上調(diào)；同時(shí)抑制血管保護(hù)因子、抗炎因子等生成[13]。 一些aPLs可能會(huì)通過(guò)中和β2GPⅠ刺激組織型纖溶酶原激活劑介導(dǎo)的纖溶酶原激活來(lái)抑制纖溶[16]。 抗β2GPⅠ活性的抗體亦可激活血小板?？功?GPⅠ抗體與β2GPⅠ形成復(fù)合物后，通過(guò)血小板表面受體，如載脂蛋白E受體2和糖蛋白Ibα，與血小板結(jié)合形成血栓。 同時(shí)，該過(guò)程會(huì)引起MAPK的磷酸化，從而激活血小板，同時(shí)增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞活性，促進(jìn)纖維蛋白的產(chǎn)生[17]。 此外，激活的血小板表面會(huì)有大量的PS暴露，這些PS可與aPLs結(jié)合，抑制血小板的失活以及吞噬細(xì)胞的清除作用[18]。 2．激活中性粒細(xì)胞誘捕網(wǎng)，富集血栓 中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps，NETs)是一種由中性粒細(xì)胞釋放的細(xì)胞外DNA和與其纏結(jié)的組蛋白形成的纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，這些NETs表面覆蓋著抗菌酶和顆粒，具有抗菌、抗病毒等免疫功能。 NETs除可由病原體激活外，亦可被活化血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、補(bǔ)體蛋白、細(xì)胞因子、自身抗體和免疫復(fù)合物激活[19]。 NETs中的DNA可以直接觸發(fā)內(nèi)在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，蛋白酶可以使抗凝因子失活，此外NETs也是組織因子的來(lái)源。 當(dāng)NETs在血管內(nèi)形成時(shí)，它們可以牢固地黏附在血管壁上，而此黏附可以提供對(duì)血流的抵抗力并可以作為紅細(xì)胞、血小板和凝血因子之間相互作用的支架[20]。 Yalavarthi等[21]的研究首次發(fā)現(xiàn)了aPLs與NETs之間的關(guān)系：APS患者(未經(jīng)歷活動(dòng)性血栓事件)的循環(huán)NETs水平升高，并且從APS患者中分離出的中性粒細(xì)胞釋放的NETs比健康對(duì)照組多。 體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)：aPLs促進(jìn)NETs的釋放，同時(shí)誘導(dǎo)巨大血栓形成，NETs富集了這些血栓，并且通過(guò)NADPH氧化酶和TLR4信號(hào)產(chǎn)生的活性氧，參與膜攻擊復(fù)合物-1介導(dǎo)的黏附[22]。 3．激活補(bǔ)體，誘導(dǎo)血栓形成 補(bǔ)體是免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)酶，對(duì)病理刺激和炎癥應(yīng)答起著關(guān)鍵作用，并與凝血途徑密切相關(guān)。 在aPLs誘導(dǎo)的大鼠妊娠丟失模型中，Branch等[23]首次證實(shí)了補(bǔ)體激活在血栓事件和妊娠丟失中的作用。 在原發(fā)性APS和妊娠期APS患者中，都觀察到了補(bǔ)體的激活[24]。 盡管aPLs在如何激活補(bǔ)體方面的機(jī)制暫未完全清楚，但許多研究表明，β2GPⅠ作為補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子在其中發(fā)揮主要作用。 由aPLs誘導(dǎo)的補(bǔ)體激活會(huì)導(dǎo)致組織因子介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞表達(dá)C5a受體，引發(fā)促凝作用；C5a同時(shí)可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子[25]。 此外，C5b-9可以沉寂在內(nèi)皮細(xì)胞表面，誘導(dǎo)von-Willebrand因子等的分泌[26]，進(jìn)而與凝血酶原復(fù)合物結(jié)合并導(dǎo)致血栓形成。 β2GPⅠ能獨(dú)立誘導(dǎo)促凝劑磷脂酰絲氨酸的表達(dá)，激活單核細(xì)胞表面的組織因子，誘導(dǎo)血栓形成[27]。 另外，補(bǔ)體激活也有助于降低纖維蛋白溶解。 Sciascia等[28]提出了APS血栓形成的'二次觸發(fā)'學(xué)說(shuō)，aPLs可以引起某種類型的血管破壞(如血管壁損傷、血流改變)，或通過(guò)灌注脂多糖、組蛋白，或其他免疫刺激物，加重了血小板炎癥狀態(tài)；aPLs提供了第一次觸發(fā)，導(dǎo)致由補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥和凝血途徑激活，隨后當(dāng)機(jī)體受到第二次觸發(fā)時(shí)(如血管損傷或炎癥刺激)，使血液向凝血方向轉(zhuǎn)變；狼瘡抗原持續(xù)陽(yáng)性狀、肥胖、妊娠和高血壓等，是誘發(fā)第二次觸發(fā)的高危因素。 在aPLs作用下，內(nèi)皮細(xì)胞增加組織因子和黏附分子的表達(dá)；血小板受到激活，單核細(xì)胞表達(dá)并釋放組織因子和細(xì)胞炎性因子，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生活性氧并釋放NETs；此外，補(bǔ)體系統(tǒng)受到激活，通過(guò)膜攻擊復(fù)合物損傷內(nèi)皮，激活凝血系統(tǒng)，促進(jìn)血栓形成。 三 產(chǎn)科抗磷脂綜合征的主要致病機(jī)制 在不良妊娠結(jié)局患者中，10%~29%攜帶aPLs，APS的產(chǎn)科并發(fā)癥主要由于aPLs誘導(dǎo)滋養(yǎng)細(xì)胞的功能障礙和補(bǔ)體激活所介導(dǎo)[13]。 1．a(chǎn)PLs影響胚胎著床和滋養(yǎng)細(xì)胞的生長(zhǎng)分化 體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)，β2GPⅠ定位于蛻膜，aPLs與β2GPⅠ結(jié)合，在妊娠早期抑制了滋養(yǎng)細(xì)胞的增生，合體滋養(yǎng)細(xì)胞的形成和侵蝕功能，從而導(dǎo)致了妊娠丟失[29]。 Carroll等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，aPLs與滋養(yǎng)細(xì)胞表面β2GPⅠ結(jié)合，靶向作用于胎盤，導(dǎo)致血管生長(zhǎng)因子、胎盤生長(zhǎng)因子和可溶性內(nèi)皮糖蛋白的生成增加。 Di Simone等[31]研究亦發(fā)現(xiàn)，aPLs顯著降低子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管生長(zhǎng)因子和基質(zhì)金屬蛋白酶的生成，并在核水平上降低NF-κB DNA的結(jié)合活性，影響胎盤血管生成；aPLs抑制了絨毛膜外滋養(yǎng)細(xì)胞的分化[32]；同時(shí)抗β2GPⅠ抗體在滋養(yǎng)細(xì)胞中通過(guò)Toll樣受體-4/MyD88通路引發(fā)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)促炎因子分泌增加[33]；Gysler等[34]認(rèn)為，微小RNA及其外泌體亦參與了aPLs誘導(dǎo)滋養(yǎng)細(xì)胞的炎性過(guò)程；而抗β2GPⅠ抗體對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞TAM受體和自噬的損害，誘導(dǎo)了TLR和炎性小體的活性，加劇了炎性反應(yīng)[35]；aPLs同時(shí)拮抗了一氧化氮合酶生成[36]。 2．a(chǎn)PLs激活補(bǔ)體 一系列重要的APS妊娠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞和補(bǔ)體是胎兒損傷的重要介質(zhì)，C3和C5的激活是aPLs介導(dǎo)胎兒丟失的關(guān)鍵。 一項(xiàng)納入了近500名患有狼瘡和(或)aPLs孕婦的黃體酮治療反復(fù)自然流產(chǎn)試驗(yàn)研究中，不良妊娠結(jié)局的增加與母體在妊娠早期血清補(bǔ)體產(chǎn)物Bb和C5b-9水平相關(guān)[37]。 此外，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和APS的妊娠女性中，也觀察到了C4d在母胎界面沉積，導(dǎo)致蛻膜血管病變、絨毛梗死和合胞體結(jié)節(jié)形成[38]。 抑制補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生可以減少aPLs介導(dǎo)的胎兒丟失及胎兒生長(zhǎng)受限[39-40]。 此外，NETs也參與了產(chǎn)科APS的病理過(guò)程。Marder等[41]研究發(fā)現(xiàn)，在APS并發(fā)子癇前期患者的胎盤組織中胎盤絨毛間隙NETs浸潤(rùn)明顯增加，NETs與母體血管炎、層狀蛻膜壞死、母胎界面出血和非閉塞性胎兒血栓性血管病相關(guān)。 Lu等[42]的研究發(fā)現(xiàn)，APS妊娠患者血清中游離DNA和NETs濃度較健康妊娠人群增高，APS患者的中性粒細(xì)胞更易于釋放NETs，加劇對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的損害。 綜上所述，從胚胎植入開始，aPLs影響了整個(gè)妊娠過(guò)程，從影響囊胚植入，到滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、分化，逐漸影響血管生成及激活血栓前狀態(tài)，影響胎盤灌注及胎兒生長(zhǎng)。 同時(shí)，aPLs激活補(bǔ)體在內(nèi)皮細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞上沉積，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)和膜攻擊復(fù)合物形成，導(dǎo)致細(xì)胞死亡；aPLs在胎盤血管管腔中誘導(dǎo)白細(xì)胞黏附，驅(qū)動(dòng)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，共同增強(qiáng)血栓炎癥。 易栓癥可造成妊娠期女性靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，與不良妊娠結(jié)局有著一定的關(guān)聯(lián)。 在遺傳性易栓癥中，凝血相關(guān)因子的遺傳性基因突變是發(fā)病的主要原因；而對(duì)于獲得性易栓癥，aPLs在疾病的發(fā)病機(jī)制中起到了核心作用。 易栓癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種細(xì)胞及分子途徑的參與，許多機(jī)制暫未明確，需要更多的后續(xù)研究。 文章來(lái)源：產(chǎn)科急救在線 |
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