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作者：潘長宏 2023年8月4日 很早以前，科學(xué)無法解釋基因遺傳的問題，因?yàn)槭桥詰烟?0月產(chǎn)下胎兒，父親僅僅提供了他那一份的 DNA 而已。 腫瘤學(xué)家們也大都認(rèn)為，在治療睪丸癌的過程中，精子被殺死了，一旦停止治療，精子應(yīng)該重新恢復(fù)活力，但是 Robaire 卻發(fā)現(xiàn)一個(gè)奇怪的現(xiàn)象——化療是降低了精子質(zhì)量，但這些精子依舊能夠使卵子受精，不過，這些受精卵會自行流產(chǎn)。Robaire 后來對人類的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。接受過化療的2年后的睪丸癌患者依舊在產(chǎn)生有缺陷的精子（DNA斷裂，或染色體數(shù)量異常），“化療的損害真的很大?！边@些就是男性生殖的表觀遺傳學(xué)的最早證據(jù)。
有一些早期研究發(fā)現(xiàn)，和從事普通工作的男性相比，如果男性在工作中經(jīng)常接觸重金屬（如鉛和汞），那么他們的妻子流產(chǎn)的可能性就更高；常接觸殺蟲劑的男性的后代也更可能患上白血病。也有研究表明，如果男性經(jīng)常接觸染色劑、顏料、溶劑等化學(xué)品，他們的孩子患有出生缺陷，或患有兒童癌癥的可能性更高。其中最為典型的例子，就是越戰(zhàn)老兵。越戰(zhàn)老兵的后代患有脊柱裂（spina bifida）的可能性就更高，這就是表觀遺傳的另一個(gè)鮮活實(shí)例。這是因?yàn)?，越?zhàn)老兵暴露在橙劑（美軍曾在越南實(shí)施落葉計(jì)劃，目的是讓越南軍隊(duì)失去森林的掩護(hù)，橙劑是當(dāng)時(shí)使用的除草劑）的可能性遠(yuǎn)高于普通人。 除了化工企業(yè)工人和越戰(zhàn)士兵，醫(yī)療行業(yè)的男性也面臨著不孕不育的風(fēng)險(xiǎn)。麻醉氣體對男性生殖的影響已經(jīng)得到了確鑿無疑的證據(jù)。牙醫(yī)、手術(shù)室技術(shù)員或者麻醉醫(yī)師的妻子更可能流產(chǎn)。因此美國職業(yè)安全與健康管理局（OSHA）在官網(wǎng)上對麻醉氣體的危害進(jìn)行了大篇幅的說明，并建議企業(yè)保護(hù)員工的健康。不僅工作中的化學(xué)品對精子質(zhì)量有影響，某些藥物也會導(dǎo)致男性生殖出現(xiàn)各種問題。 2009年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，服用抗抑郁藥帕羅西?。╬aroxetine）的男性的精子發(fā)生 DNA 碎片化的可能性為普通男性的5倍，這樣的精子更容易導(dǎo)致流產(chǎn)。這項(xiàng)研究的主要作者，康奈爾大學(xué)的泌尿?qū)W家 Peter Schlegel 表示：服藥男性的“精子在通過人體時(shí)發(fā)生了異常，因此損壞了。” 爸爸的不良生活習(xí)慣也會烙印在它們的精子里。而吸煙的人類的精子染色體數(shù)量更容易發(fā)生異常，這容易導(dǎo)致流產(chǎn)或唐氏綜合征。
丹麥哥本哈根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者曾對13個(gè)清瘦的男性和10個(gè)肥胖癥男性的精子進(jìn)行了比對。他們發(fā)現(xiàn)，兩者控制后代胃口相關(guān)的表觀遺傳標(biāo)記不同。肥胖男性的精子數(shù)量更少，而母親肥胖是嬰兒患有出生缺陷，比如先天心臟病的高危因素。 一些動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，父親在母親受孕前的精神狀態(tài)，也會寫到它的精子里。2013年，賓夕法尼亞大學(xué)的研究者發(fā)表在《神經(jīng)科學(xué)雜志》（Journal of Neuroscience）上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，壓力山大（應(yīng)激）的小鼠爸爸的精子發(fā)生了變化，它們后代的大腦應(yīng)激反應(yīng)也不正常。小鼠要花42天才能產(chǎn)生精子，因此在這42天里，研究人員一直在讓小鼠爸爸神經(jīng)緊張，比如給它們聞狐貍的味道，把它們的窩弄濕，把它們關(guān)小管子，或者制造奇怪的噪音。在這心驚膽戰(zhàn)的42天里，這些小鼠爸爸的精子的 DNA 本身沒有發(fā)生變化，但是 DNA 的表觀遺傳卻改變了（9個(gè)小分子RNA發(fā)生了變化）。 2015年發(fā)表在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上的一項(xiàng)研究也證明小分子 RNA （包含22個(gè)核苷酸的RNA）是記錄爸爸壓力的載體，小鼠爸爸如果壓力很大，那么小鼠北鼻也會遺傳爸爸的壓力，表現(xiàn)出類似的行為。 因此，那些996的備孕爸爸們，要注意減壓了。需要做備孕準(zhǔn)備的，不僅是媽媽們。2018年4月發(fā)表在《柳葉刀》（Lancet）上的3項(xiàng)綜述性研究更同時(shí)把劍指向了備孕期的爸爸們。這三項(xiàng)研究指出，父親在配偶受孕前的健康狀態(tài)會影響配偶的孕期健康以及孩子的健康，比如出生時(shí)的體重、新陳代謝、免疫系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)方面的長期發(fā)育。第二項(xiàng)研究中寫道：備孕期“父母的不良健康狀況、不良代謝和飲食習(xí)慣會增加后代患有慢性疾病的可能性?！?/section> 2013年《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上的一項(xiàng)對驢騾（爸爸是馬，媽媽是驢）和馬騾（爸爸是驢，媽媽是馬）的研究顯示，來自父親的基因在胎盤中占據(jù)主導(dǎo)地位，來自父親的印跡基因（來自父親和母親的基因分別帶有某種標(biāo)記，這種特殊標(biāo)記使其后代只表達(dá)來源于父親或母親基因的現(xiàn)象稱為基因組印跡）在胎盤中得到了更多的表達(dá)。 那么，精子到底是怎么知道爸爸們的生活習(xí)慣的呢？近年的研究發(fā)現(xiàn)，精子“偷窺”本體生活的一個(gè)窗口，就是男性的附睪。健康的（左黃色）和發(fā)炎的附睪（右橙色）
睪丸產(chǎn)生精子后，精子就開始沿著彎曲而漫長的附睪向前游動(dòng)。人類附睪拉直可達(dá)6米，精子經(jīng)過這個(gè)管道需要大約2周。雖然睪丸產(chǎn)生的精子攜帶的 DNA 和已經(jīng)抵達(dá)附睪末端的精子的 DNA 一模一樣，但是當(dāng)精子穿越附睪的時(shí)候，會加載指導(dǎo)基因表達(dá)的信息。你可以把這個(gè)過程看作精子的西天取經(jīng)——獲取 DNA 的使用說明之旅。其中一種 DNA 使用說明書，是小RNA（由少于200個(gè)核苷酸構(gòu)成的核糖核酸）。小 RNA 并不包含遺傳信息，但卻能指導(dǎo)基因表達(dá)。 2016年，馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生物醫(yī)學(xué)教授 Oliver Rando 的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在精子開始附睪之旅時(shí)，精子首先被“拆開”，丟失了大部分小 RNA，然后再被植入新的小 RNA 重新組裝好。有意思的是，如果精子丟失了大部分小 RNA，那么它們產(chǎn)生的受精卵根本無法著床，這可能是某些男性不育的一個(gè)原因。Rando 表示：“附睪是人體中受到最少研究的器官了，結(jié)果這個(gè)我們不太重視的器官卻在生殖中發(fā)揮了重要作用?！瘪R里蘭大學(xué)的生物學(xué)家 Heidi Fisher 認(rèn)為，這些設(shè)計(jì)優(yōu)良的研究可以幫助我們理解男性不育問題。半個(gè)世紀(jì)過去了，科學(xué)家們終于發(fā)現(xiàn)，父親的人生經(jīng)歷和生活習(xí)慣也會在孩子身上留下深刻的烙印。Friedler 說，對父親的表觀遺傳的研究終于“從癡人說夢變成了研究前沿。”然而，研究的匱乏依舊造成了巨大的損失。每年全球有8百萬孩子帶著嚴(yán)重的基因缺陷出生在這世上，占比達(dá)到6%。而根據(jù)非盈利組織出生缺陷基金會（March of Dimes）2006年的報(bào)道，目前50%的出生缺陷原因不明。
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