2023年7月24日，Alnylam宣布與羅氏公司達成戰(zhàn)略協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化Alnylam用于治療高血壓的在研RNAi療法zilebesiran，該療法目前正處于第二階段開發(fā)階段。雙方的合作有助于制定大膽的開發(fā)計劃，目標是在全球范圍內顛覆高血壓治療模式，同時推進Alnylam的P5x25 戰(zhàn)略。

根據協(xié)議條款，Alnylam將獲得3.1億美元的預付款，并有資格獲得額外的付款，包括未來幾年的開發(fā)里程碑付款，以及監(jiān)管和銷售里程碑付款，潛在交易價值高達28億美元。

Alnylam和羅氏將在美國共同商業(yè)化zilebesiran，并平分利潤。羅氏獲得了zilebesiran在美國以外地區(qū)的獨家商業(yè)化權益，Alnylam以換取zilebesiran在美國以外地區(qū)凈銷售額的低兩位數版稅。

此外，Alnylam將領導首個適應癥的聯合臨床開發(fā)計劃，羅氏有權參與其中，包括在zilebesiran提交監(jiān)管機構批準之前的心血管結果試驗，所有開發(fā)成本由Alnylam（40%）和羅氏（60%）共同分擔。羅氏可能在未來領導其他適應癥的開發(fā)。

Zilebesiran是一款靶向肝臟表達血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）的RNAi藥物，目前處于II期開發(fā)階段。2023年7月19日，Zilebesiran治療高血壓的I期研究結果在NEJM雜志上正式發(fā)表。

在一項 1 期研究中，與安慰劑相比，Zilebesiran能劑量依賴性地降低血清血管緊張素原（AGT），實現強直性血壓控制，24 小時內血壓持續(xù)降低，單次劑量≥200 毫克后血壓降低可持續(xù) 6 個月。Zilebesiran還表現出可接受的安全性，支持繼續(xù)進行臨床開發(fā)。Alnylam 公司的 KARDIA 2 期臨床項目正在研究齊來比西蘭的安全性和有效性，該藥既可作為單一療法（KARDIA-1），也可與三種標準抗高血壓藥物之一聯用（KARDIA-2）。根據積極的 1 期數據，Zilebesiran 有可能成為一種最佳的疾病治療方法，特別是為心血管風險較高的高血壓患者帶來變革性的益處。Zilebesiran可能采用一年兩次的皮下給藥方案，因此也有可能提高治療的依從性。此外，Zilebesiran 還可能對其他潛在的心血管適應癥有效，這些適應癥的需求尚未得到滿足。

關于 Zilebesiran

Zilebesiran是一種針對血管緊張素原（AGT）的皮下注射RNAi療法，目前處于2期臨床開發(fā)階段，用于治療高血壓，適用于高需求人群。AGT是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的最上游前體，該級聯在血壓（BP）調節(jié)中的作用已得到證實，抑制AGT具有公認的抗高血壓效果。Zilebesiran 可抑制 AGT 在肝臟中的合成，從而可能導致 AGT 蛋白的持久減少，最終導致血管收縮素 (Ang) II 的減少。Zilebesiran采用了Alnylam公司的增強穩(wěn)定化學強化（ESC+）GalNAc-共軛物技術，可以皮下注射，具有更高的選擇性和更廣的治療指數。Zilebesiran的安全性和有效性尚未得到FDA、EMA或任何其他衛(wèi)生機構的確認或評估。

關于高血壓

高血壓是一種復雜的多因素疾病，大多數主要指南將其臨床定義為收縮壓 (SBP) 超過 140 mm Hg 和/或舒張壓 (DBP) 超過 90 mm Hg，但 AHA/ACC 指南將 SBP 超過 130 mm Hg 和/或 DBP 超過 80 mm Hg 定義為較低的閾值。全球有超過 10 億人患有高血壓。1 僅在美國，就有約 47% 的成年人患有高血壓，其中一半以上的患者在接受藥物治療后血壓仍高于目標值。盡管抗高血壓藥物已經上市，但仍有大量醫(yī)療需求未得到滿足，特別是考慮到現有每日口服藥物的依從性差，以及每日血壓峰值和谷值效應，導致血壓控制不穩(wěn)定，增加了中風、心臟病發(fā)作和過早死亡的風險。

關于 RNAi

RNAi（RNA 干擾）是一種基因沉默的自然細胞過程，是當今生物學和藥物開發(fā)領域最有前途、發(fā)展最快的前沿領域之一。它的發(fā)現被譽為 "每十年左右發(fā)生一次的重大科學突破"，并獲得了 2006 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。通過利用細胞中發(fā)生的天然 RNAi 生物過程，一類被稱為 RNAi 療法的新藥現已成為現實。小干擾 RNA（siRNA）是介導 RNAi 的分子，構成了 Alnylam 公司的 RNAi 治療平臺，它通過有效抑制編碼致病蛋白或疾病途徑蛋白的基因前體信使 RNA（mRNA），從而阻止它們的產生，從而在當今藥物的上游發(fā)揮作用。這是一種革命性的方法，有可能改變對遺傳病和其他疾病患者的治療。

關于 Alnylam Pharmaceuticals

Alnylam Pharmaceuticals 公司（納斯達克股票代碼：ALNY）率先將 RNA 干擾（RNAi）技術轉化為一類全新的創(chuàng)新藥物，有望改變那些飽受罕見病和流行病折磨、需求尚未得到滿足的人們的生活。RNAi 療法以諾貝爾獎獲獎科學為基礎，是一種強大的、經過臨床驗證的方法，可產生變革性藥物。自 2002 年成立以來，Alnylam 一直引領著 RNAi 革命，并將繼續(xù)實現將科學可能性轉化為現實的大膽愿景。Alnylam 的商業(yè) RNAi 治療產品包括 ONPATTRO（patisiran）、AMVUTTRA（vutrisiran）、GIVLAARI（givosiran）、OXLUMO（lumasiran）和 Leqvio（inclisiran）。