肝細胞癌對人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2030年將有100萬人死于肝癌?；蛲砥诟伟┗颊?，治愈和長期存活的前景仍然黯淡。盡管近年來出現(xiàn)的針對PD-1或PD-L1的免疫檢查點抑制劑(ICIS)對肝癌患者顯示出部分療效，但總體臨床有效率很低，僅占患者的20%左右。

最近，臨床療效低下與肝細胞癌中Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路的激活有關(guān)，該信號通路促進了腫瘤免疫逃逸和對抗PD-1/PD-L1治療的抵抗。具體地說，腫瘤通過Wnt/β-catenin信號通路介導(dǎo)的兩個主要機制來擾亂免疫應(yīng)答監(jiān)視和細胞毒性：1)促進Treg細胞的分化和活性；2)減少CD8+T細胞對腫瘤微環(huán)境的滲透。因此，靶向Wnt/β-Catenin信號通路結(jié)合ICIS阻斷治療是優(yōu)化腫瘤免疫治療的一種非常有前途的策略。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm./37351175/

近日，來自空軍醫(yī)科大學(xué)的研究者們在Theranostics雜志上發(fā)表了題為“Targeting β-catenin and PD-L1 simultaneously by a racemic supramolecular peptide for the potent immunotherapy of hepatocellular carcinoma”的文章，該研究揭示了超分子多肽同時靶向β-Catenin和PD-L1治療肝細胞癌。

近年來，針對PD-1或PD-L1的免疫檢查點抑制劑的臨床有效性較低，這與肝細胞癌中Wnt/β-catenin信號通路的激活有關(guān)，該信號通路促進了腫瘤的免疫逃逸和對抗PD-1/PD-L1治療的抵抗。因此，本研究的目標(biāo)是構(gòu)建一種能夠靶向Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路的超分子多肽，并結(jié)合ICIS阻斷治療，以優(yōu)化肝癌的免疫治療。

研究者通過分級自組裝方法構(gòu)建了一種外消旋球形超分子多肽sBBI&PDP納米顆粒，其中L對映體多肽作為bcl9和β-連環(huán)蛋白的抑制劑(SBBI)，D-對映體多肽作為PD-1/PD-L1(PDP)的抑制物(PDP)。

SBBI和PDP納米粒在體內(nèi)外均能有效抑制Wnt/β-catenin信號通路的過度激活，同時有效地阻斷內(nèi)源性PD-L1。此外，sBBI和PDP增加了CD8+T細胞在腫瘤部位的浸潤和作用。值得注意的是，與原始的sBBI和商品化的抗PD-L1抑制劑相比，設(shè)計的sBBI和PDP在同種原位肝癌小鼠模型和Hu-PBMC-NSG小鼠的PDX肝癌模型中顯示出更強的抗腫瘤效果。此外，sBBI和PDP具有良好的生物安全性。

SBBI和PDP在肝癌-PDX模型中的抗腫瘤機制

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm./37351175/

蛋白質(zhì)相互作用調(diào)節(jié)和控制幾乎所有的生物過程，包括腫瘤的發(fā)生，近年來，靶向蛋白質(zhì)相互作用已成為一種可行的腫瘤治療策略。廣泛的生物學(xué)和臨床研究已經(jīng)確定了癌蛋白相互作用的中心和節(jié)點，這些中心和節(jié)點對于獲得和維持細胞轉(zhuǎn)化所需的癌癥特性至關(guān)重要。

致癌的PPI已成為有希望的治療靶點。PPI調(diào)節(jié)劑的發(fā)現(xiàn)和PPI靶向藥物在臨床試驗中的驗證使PPI靶向抗癌策略成為現(xiàn)實。迫切需要開發(fā)基于PPI的個性化抗癌藥物，以改善癌癥患者的治療結(jié)果。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻

Zhengjun Zhou et al. Targeting β-catenin and PD-L1 simultaneously by a racemic supramolecular peptide for the potent immunotherapy of hepatocellular carcinoma. Theranostics. 2023 Jun 4;13(10):3371-3386. doi: 10.7150/thno.83377.