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人表皮生長因子受體2（HER2）是乳腺癌重要的驅(qū)動(dòng)基因和預(yù)后指標(biāo)，也是抗HER2靶向藥物治療的主要預(yù)測(cè)指標(biāo)。2021版中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南在原有HER2陰性定義的基礎(chǔ)上，新增了HER2低表達(dá)的定義，將 IHC 1 或IHC 2 且ISH陰性的患者定義為HER2低表達(dá)。自此乳腺癌從HER2 陽性和 HER2 陰性的二分法，邁入了HER2-0，HER2低表達(dá)（HER2-low），HER2陽性三分法。而隨著DS-8201這一新型抗HER2藥物的出現(xiàn)，加速提高了人們對(duì)HER2低表達(dá)這一組患者的認(rèn)識(shí)，雖然目前對(duì)于HER2-low這一組乳腺癌生物學(xué)行為和臨床特征的研究還比較缺乏，它是否能作為乳腺癌中新的一種亞型仍需要更多的研究，但HER2低表達(dá)的提出為這部分患者提供了新的治療思路，從此開啟HER2低表達(dá)乳腺癌治療新時(shí)代。 目前，新輔助治療（NAC）已成為縮小腫瘤大小、降低腫瘤分期、增加手術(shù)機(jī)會(huì)和提高保乳率的標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐。若在NAC中加入曲妥珠/帕妥珠單抗，HER2陽性乳腺癌患者病理完全緩解率（pCR）可顯著提高，但是對(duì)于non-pCR患者在治療過程中出現(xiàn)的HER2狀態(tài)高度不穩(wěn)定性會(huì)影響患者的治療療效及預(yù)后生存。因此，新輔助治療前后HER2狀態(tài)的演變及其相關(guān)的臨床病理學(xué)特征是我們需要關(guān)切的問題。 HER2陽性患者經(jīng)新輔助治療后達(dá)到pCR比例較高。2012年NeoSphere研究首次提出化療聯(lián)合雙HER2阻斷劑曲妥珠單抗（Trastuzumab）和帕妥珠單抗 (Pertuzumab)提高總體PCR率（約40%）[1]。隨后在許多研究中都得到相同的結(jié)果，中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)乳腺外科學(xué)組發(fā)起一項(xiàng)多中心真實(shí)世界研究（CSBrS-015），分析早期HER2陽性乳腺癌臨床病理學(xué)特征及接受新輔助治療療效。研究指出，聯(lián)合雙靶與聯(lián)合單靶兩組相比，在患者年齡、T分期、N分期、臨床分期上均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而與激素受體狀態(tài)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院在USCAP中也發(fā)表了有關(guān)HER2陽性乳腺癌患者有關(guān)新輔助療效相關(guān)的臨床病理特征，結(jié)果指出：在480例Her2陽性乳腺癌患者中，有209例在新輔助治療后獲得了pCR，pCR率為43.5%；雙靶治療患者pCR率高于單靶治療患者，且HER2 3 患者的pCR率(49%)顯著高于IHC-HER2 2 患者的pCR率(26.1%)(p<0.001)。FISH檢測(cè)中HER2的平均拷貝數(shù)越高，pCR率越高。同時(shí)ER的表達(dá)水平與新輔助治療的療效呈負(fù)相關(guān)，ER陽性組的pCR率（28.2%）顯著低于ER陰性組（55.8%）（p﹤0.001）。管腔內(nèi)B型患者的pCR率（29.1%）低于HER2過表達(dá)型（55.8%）（p﹤0.001）。此外，結(jié)果還顯示，較高的Ki-67增殖指數(shù)與較高的pCR率（p﹤0.001）相關(guān)。腫瘤大小≤2 cm組的pCR率最高（57.7%），而腫瘤大小> 5 cm組的pCR率最低（31.1%），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p = 0.005）。HER2陽性的患者在新輔助治療過程中尤其加上雙靶治療時(shí)，患者的獲益是比較可觀的。多種臨床病理特征與Her2陽性乳腺癌新輔助治療的療效顯著相關(guān)。深入探討這些臨床病理特征與her2陽性乳腺癌新輔助治療療效之間的關(guān)系，對(duì)治療決策和療效預(yù)測(cè)具有重要意義。 表1 HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療后的臨床病理特征2022年，法國保利-卡爾梅特斯研究所，研究者將2005年1月至2021年6月年間的1111例接受新輔助化療的患者進(jìn)行了評(píng)估，其中456例（41%）患者為HER2低表達(dá)，655例（59%）患者為HER2-0（圖1）。Her2低表達(dá)中包括63%的激素受體（HR）陽性和37%的HR陰性（p < 0.001）。與HER2-0組相比，HER2-低表達(dá)組HR陽性率過高(63% vs. 45%；p<0.001）。在單因素分析中，HER2低表達(dá)的狀態(tài)也與腫瘤分級(jí)相關(guān)，3級(jí)分級(jí)低于HER2-0狀態(tài)（47% vs. 53%；p < 0.008），在患者的年齡、臨床T、N分期、病理類型、乳腺手術(shù)類型、手術(shù)腋窩探查等方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。在整個(gè)人群中，HER2-低表達(dá)腫瘤的pCR率（23%）低于HER2-0（30%）（p = 0.013）（表3）。在HR陽性的患者中，HER2 低表達(dá)的病理完全緩解（PCR）低于HER2-0（10% vs. 16%, p = 0.046），但在HR陰性的患者中，HER2低表達(dá)和HER2-0患者的PCR無顯示差異（46% vs. 42%）（表3）。因此，該研究的結(jié)論是：HER2狀態(tài)不影響HR陰性患者的pCR，而HER2低表達(dá)與HR陽性患者較低的pCR率相關(guān)。pCR患者的3年無病生存期（DFS）比non-pCR的患者更長（補(bǔ)充圖1）。HER2-0和HER2低表達(dá)患者的3年DFS相似（補(bǔ)充圖2）。無論pCR的患者還是non-pCR的患者中，HER2-0和HER2低表達(dá)組之間3年DFS均無差異（圖3A）。根據(jù)HR狀態(tài)來觀察，無論HR陽性或陰性患者中，pCR組和non-pCR組HER2-0和HER2低患者的3年DFS均無明顯差異[2]。這點(diǎn)與Denkert等人研究結(jié)果不同，在Denkert等人的研究發(fā)現(xiàn)：在整個(gè)人群和HR陰性患者中，HER2低表達(dá)患者的DFS和OS均長于HER2- 0患者，而且這些差異在多變量分析中仍然顯著[3]。HER2低表達(dá)乳腺癌作為在原有HER2陰性定義的基礎(chǔ)上新提出的類別，可能具有不同臨床病理特征、生物學(xué)行為、化療敏感性以及預(yù)后。目前的研究結(jié)果不盡相同，未來需要更多的研究數(shù)據(jù)來進(jìn)一步探討。
新輔助化療后HER2表達(dá)狀態(tài)與臨床病理學(xué)特征的關(guān)系重慶醫(yī)科大學(xué)搜集了905例經(jīng)過新輔助治療后的患者，觀察HER2-0和HER-2-low兩組患者的臨床病理學(xué)特征。結(jié)果顯示：兩組患者在病理分期 (P = 0.014)、組織學(xué)分級(jí)(P = 0.001)、ER狀態(tài)(P＜0.001)，孕激素受體(PR)狀態(tài)(P＜0.001)、NACT方案(P = 0.032)和NACT療效(P = 0.037)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在HER2低表達(dá)乳腺癌中，組織學(xué)分級(jí)(P = 0.032)、ER (P = 0.002)、Ki-67 (P＜0.001)和HER2狀態(tài)(P = 0.025)是ER陽性乳腺癌實(shí)現(xiàn)pCR的獨(dú)立影響因素，而在ER陰性乳腺癌中只有病理分期(P = 0.001)和Ki-67 (P = 0.018)是實(shí)現(xiàn)pCR的獨(dú)立影響因素(圖4)。同時(shí)，ER陽性狀態(tài)下，HER-2-low和HER-0兩組PCR之間存在差異（P=0.014）[4]。南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院回顧性分析2014 - 2021年間436例，既往接受NAC乳腺癌患者，HER2 -low 組中HR陽性患者比例顯著高于HER2-0組(82.8% vs 52.0%， p＜0.001)。HER2 -low組Ki67低表達(dá)患者較多(23.9% vs 16.2%， p = 0.045)，乳房切除率較高(94.5% vs 88.9%， p = 0.031)，腫瘤大小較大(21.6 vs 17.8 mm, p = 0.028)[5]。目前已經(jīng)有多項(xiàng)研究支持HER2低表達(dá)的乳腺癌患者在經(jīng)過新輔助治療后具有獨(dú)特的臨床病理學(xué)特征，且較HER2-0患者PCR低，預(yù)后差，使用ADC藥物可能會(huì)更好地改善大多數(shù)乳腺癌患者的預(yù)后。 
圖4. Ki67高表達(dá)患者中HER2-low組和HER2-0組的pCR率。新輔助治療前后HER2表達(dá)狀態(tài)的演變及臨床意義HER2-low表達(dá)在接受NAC患者中，基線活檢和殘留疾病(RD)之間的HER2狀態(tài)存在高度不一致性，主要表現(xiàn)為從 HER2-0 轉(zhuǎn)變?yōu)?HER2-low 和從 HER2-low 轉(zhuǎn)變?yōu)?HER2-0 表型，而HER2 陽性狀態(tài)是最穩(wěn)定的(圖5)。2023年USCAP中Rochester大學(xué)和河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院在新輔助治療前后HER2-low與HER2-0相互轉(zhuǎn)化的研究中均顯示：新輔后HER2-low向HER2-0轉(zhuǎn)化占比均較高，在HR陰性組中HER-2不一致性高于HR陽性組。針對(duì)新輔助治療前后HER2動(dòng)態(tài)演變，NPJ Breast Cancer中一篇文章顯示：HER2-low乳腺癌患者 pCR 率最低，其次是HER2-0患者。在HR陽性/ HER2-low患者中，根據(jù)殘余增殖性腫瘤負(fù)荷（RPCB）和CPS-EG評(píng)分，患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。但是比較可惜的是，在此研究中并未發(fā)現(xiàn)HER2-0 和 HER2-low無病生存期（DFS）有顯著性差異，在評(píng)估HR陽性組中，HER2-0和HER2-low也并未發(fā)現(xiàn)DFS 的差異[6]。新輔助治療后的 HER2 表達(dá)缺失可能賦予乳腺癌患者額外的負(fù)面預(yù)后特征。III期臨床研究KATHERINE發(fā)現(xiàn)與RD HER2保持陽性的患者相比，RD HER2轉(zhuǎn)陰的患者具有HER2 基因/ CEP17比率≥4的比例較低且接受雙靶向新輔助治療的比例較高的特點(diǎn)，使用ADC偶聯(lián)劑的受試患者無浸潤性疾病生存率達(dá)到100%，可見ADC藥物對(duì)于HER2不穩(wěn)定性造成的困擾是一個(gè)可觀的解決途徑。同時(shí)，此研究發(fā)現(xiàn)化療 曲妥珠單抗新輔助治療后仍有殘余浸潤性病灶的患者中，與術(shù)后曲妥珠單抗輔助治療相比，14個(gè)周期的T-DM1（ADC劑恩美曲妥珠單抗）提高無浸潤性疾病生存率，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。基于KATHERINE此，我國CSCO指南推薦T-DM1用于新輔助治療后有殘余病灶的HER2陽性乳腺癌的輔助治療?？傊琀ER2低陽性表達(dá)在新輔助治療后從原發(fā)性BC到RD表現(xiàn)出高度的不穩(wěn)定性?？贵w-藥物偶聯(lián)物的臨床試驗(yàn)可能對(duì)乳腺癌患者治療帶來新的希望。 圖5 在新輔助化療未能實(shí)現(xiàn)pCR的患者中，從基線活檢到殘留病變的HER2表達(dá)演變。在2023年的uscap中，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院搜集了173例既往接受化療和Her2靶向新輔助治療的乳腺癌患者，根據(jù)HER2 FISH檢測(cè)結(jié)果再進(jìn)行細(xì)分組：分為A組：HER2/CEP17＜2.0, HER2平均拷貝數(shù)≥6.0；B組（HER2低擴(kuò)增組）：2≤HER2/CEP17＜3, 4≤HER2平均拷貝數(shù)＜6；C組：2≤HER2/CEP17＜3; HER2平均拷貝數(shù)≥6.0；D組：HER2/CEP17≥3.0，HER2平均拷貝數(shù)≥4.0，研究結(jié)果提示：B組（HER2低擴(kuò)增組）抗HER2靶向新輔助治療效果最差，PCR率最低（僅3.1%），預(yù)后最差。隨著新型HER2靶向ADC藥物T-DXd的問世，HER2-low這部分乳腺癌患者取得了突破性的治療獲益，而進(jìn)一步探索T-DXd在HER2極低表達(dá)（IHC 0到1 ）乳腺癌患者中治療活性的DESTINY-Breast06研究也正在開展，既然HER2低擴(kuò)增組這部分患者不能在傳統(tǒng)抗HER2靶向新輔助治療中獲益，那么這組人群能否在T-DXd藥物治療中獲益呢？未來，希望有更多的研究關(guān)注到HER2低擴(kuò)增組這部分人群，找出新的治療方案，提高患者的預(yù)后，改善生存。 夏慶欣 主任醫(yī)師 碩士生導(dǎo)師
河南省腫瘤醫(yī)院臨床病理中心 病理科 主任國家衛(wèi)健委能建與繼教中心淋巴瘤?？平ㄔO(shè)病理組專家 河南省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤病理專委會(huì) 副主任委員 河南省醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)乳腺學(xué)組組長 中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤病理專委會(huì)常委 中國抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專委會(huì)委員 中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)淋巴瘤學(xué)組委員 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)病理科分會(huì)委員 中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)腫瘤病理專委會(huì) 副主任委員 張冰 河南省醫(yī)學(xué)會(huì)乳腺學(xué)組秘書亞專業(yè)方向：乳腺、女性生殖系統(tǒng)王藝 主持省級(jí)科技廳課題1項(xiàng)、院級(jí)課題1項(xiàng)
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