2017年10月，FDA批準(zhǔn)了首款CAR-T細(xì)胞療法上市，人類進(jìn)入細(xì)胞治療時(shí)代，CAR-T細(xì)胞療法在血液類癌癥中取得了很好的臨床效果。由于CAR-T細(xì)胞改造自患者的自體 T 細(xì)胞，因此能夠在患者體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮作用，且不產(chǎn)生排異反應(yīng)。

如今，CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)成為兒童B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）的標(biāo)準(zhǔn)療法。然而，對(duì)患者的自體T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，這種個(gè)性化操作耗時(shí)長(zhǎng)，一些急性白血病患者沒(méi)有足夠時(shí)間等待。此外，許多嚴(yán)重患者已經(jīng)沒(méi)有足夠的T細(xì)胞用于工程化改造。

因此，由健康捐贈(zèng)者來(lái)源的T細(xì)胞構(gòu)建的CAR-T可以避免上述問(wèn)題，并可能開(kāi)發(fā)出“現(xiàn)貨型”CAR-T產(chǎn)品。但這需要對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行額外的基因修飾，以防止移植物抗宿主?。℅vHD）以及身體對(duì)CAR-T細(xì)胞的排斥。

近日，輝瑞公司宣布向 Caribou Biosciences 提供2500萬(wàn)美元股權(quán)投資，支持其開(kāi)發(fā)治療多發(fā)性骨髓瘤的“現(xiàn)貨型”CAR-T細(xì)胞療法。

Caribou Biosciences 由2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主、CRISPR基因編輯技術(shù)奠基人之一的 Jennifer Doudna 教授和她的學(xué)生 Rachel Haurwitz 創(chuàng)立，后者擔(dān)任公司CEO。

Jennifer Doudna教授（左），Rachel Haurwitz（右）

Caribou Biosciences致力于通過(guò)CRISPR基因編輯技術(shù)開(kāi)發(fā)下一代“現(xiàn)貨型”CAR-T和CAR-NK細(xì)胞療法，解決宿主免疫系統(tǒng)對(duì)異體細(xì)胞療法的排異反應(yīng)，讓更多癌癥患者受益。

據(jù)悉，Caribou將這筆資金投入到了CB-011療法的開(kāi)發(fā)中，這是一種同種異體CAR-T細(xì)胞療法，目前正在復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)。Caribou表示，該療法已獲得FDA的快速通道認(rèn)定，是首批進(jìn)入臨床的同種異體CAR-T細(xì)胞療法之一，旨在通過(guò)免疫隱身策略提高抗腫瘤活性。該療法針對(duì)BCMA靶點(diǎn)，旨在去除B2M蛋白并插入B2M-HLA-E融合蛋白，以防止免疫介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。

輝瑞公司表示，受到Caribou公司的chRDNA技術(shù)的鼓舞，這種潛在的同種異體細(xì)胞療法已經(jīng)成為現(xiàn)貨型癌癥治療方法。chRDNA，即CRISPR雜合RNA-DNA技術(shù)，相比于CRISPR-Cas9 ，chRDNA具有高度特異性和更低的脫靶編輯水平，可實(shí)現(xiàn)多重基因編輯，包括多重基因插入。

2022年5月12日，Caribou公布了首個(gè)人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其開(kāi)發(fā)的基于CRISPR基因編輯的現(xiàn)貨型CAR-T療法CB-010，在治療復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的1期臨床試驗(yàn)中效果積極。在可評(píng)估的5名患者中，總緩解率（ORR）達(dá)100%，完全緩解率（CR）達(dá)80%。

然而，一個(gè)月后，Caribou再次宣布，接受上述現(xiàn)貨型CAR-T細(xì)胞治療的患者有50%在治療后6個(gè)月內(nèi)癌癥復(fù)發(fā)，這也引發(fā)了外界對(duì)其現(xiàn)貨型CAR-T療法持久性的質(zhì)疑。

實(shí)際上，治療效果的持久性已經(jīng)成為現(xiàn)貨型CAR-T面臨的行業(yè)難題，此前Allogene、CRISPR Therapeutics、Precision Biosciences等公司都出現(xiàn)了相當(dāng)比例的癌癥患者在治療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的問(wèn)題。

Caribou公司表示，已經(jīng)開(kāi)始招募癌癥患者進(jìn)行劑量加倍的臨床試驗(yàn)（從此前的輸注4000萬(wàn)個(gè)CAR-T細(xì)胞提升到8000萬(wàn)個(gè)），將CAT-T細(xì)胞劑量加倍可以推動(dòng)更持久的治療反應(yīng)，Caribou公司表示，對(duì)重新提高治療效果的持久性充滿信心。

目前，Caribou 共有4款自研管線，以及2款與艾伯維（AbbVie）合作研發(fā)管線。

自研管線中，3款為CAR-T療法，1款為CAR-NK療法。3款CAR-T療法均針對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其中CB-010和CB-011正在進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)，CB-010是一款靶向CD19的CAR-T療法，用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。CB-011是一款靶向BCMA的CAR-T療法，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。CB-012正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)申報(bào)，這是一款靶向CD137的CAR-T療法，用于治療急性髓細(xì)胞白血病。

CB-020則是一款基于iPSC的CAR-NK細(xì)胞療法，用于治療實(shí)體瘤，具體靶點(diǎn)信息將在今年第四季度公布。

CB-010 使用的是Cas9-chRDNA基因編輯技術(shù)，其他管線均使用Cas12a-chRDNA基因編輯技術(shù)。