大腦和血液之間存在著一道特殊的屏障，稱為血腦屏障，由血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞緊密連接而成，起著保護和維護大腦穩(wěn)態(tài)的重要作用。

通常情況下，血液中的蛋白會被血腦屏障攔截在大腦外，無法自由通過這堵結(jié)實的城墻。然而在炎癥等特殊狀態(tài)下，血腦屏障破壞，血液蛋白則會趁機通過屏障的間隙或損傷部位滲入大腦。

血液蛋白滲漏進大腦會搗什么亂，目前知之甚少。有研究表明，患有阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者，在疾病早期時大腦便發(fā)生血液蛋白滲透，并且與預后較差相關(guān)[1]。因此，血液蛋白的侵入被認為是多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在因素。

近日，一篇發(fā)表在《自然·免疫學》期刊上的文章首次全面回答了這個問題，揭示滲入大腦的血液如何劫持大腦的免疫系統(tǒng)[2]。

美國格拉德斯通研究所的Katerina Akassoglou和她的同事們利用多基因組學技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，血液中的纖維蛋白能夠激活小膠質(zhì)細胞的氧化應激、神經(jīng)變性相關(guān)基因的表達，誘導小膠質(zhì)細胞功能轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)毒性，從而促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生退行性變化和炎癥反應。

論文首頁截圖

小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要免疫細胞，屬于巨噬細胞，保衛(wèi)大腦穩(wěn)態(tài)，參與神經(jīng)元的發(fā)育、突觸形成和維持，清除代謝產(chǎn)物或有害垃圾等。

不過，小膠質(zhì)細胞也會“黑化”。病理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細胞發(fā)生異常激活會迫害大腦，引起氧化應激、炎癥反應以及神經(jīng)元變性，與阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病，以及多發(fā)性硬化癥等免疫介導的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進展有關(guān)。

有哪些因素會導致小膠質(zhì)細胞誤入歧途，又該如何將小膠質(zhì)細胞拉回正軌，是需要迫切解決的難題。

在之前的工作中，Katerina Akassoglou團隊發(fā)現(xiàn)，血液中一種叫作纖維蛋白的凝血因子，可以激活小膠質(zhì)細胞并促進小鼠的認知障礙[1]?？墒抢w維蛋白的意外到來究竟給小膠質(zhì)細胞具體造成什么影響，尚有許多細節(jié)未知。這次，研究者們展開更加深入的探索。

右一，Katerina Akassoglou

首先，他們將不同類型的血漿輸送到小鼠的大腦中，以觀察血液中不同成分對小膠質(zhì)細胞的作用，并利用多組學技術(shù)分析其對小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄組的影響。對照組為野生型血漿，實驗組為缺乏特定蛋白質(zhì)的血漿。

分析結(jié)果顯示，野生型血漿的侵入引起小鼠大腦小膠質(zhì)細胞發(fā)生廣泛的轉(zhuǎn)錄組學變化，包括與氧化應激、細胞周期等相關(guān)的基因。將對照組和各個實驗組進行對比后發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白是血液中誘導小膠質(zhì)細胞激活和疾病相關(guān)轉(zhuǎn)錄特征的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，缺乏纖維蛋白的血漿無法引起相似的轉(zhuǎn)錄組變化。

缺乏纖維蛋白的血漿進入小鼠大腦后，對小膠質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)錄組學影響

研究者們還使用單細胞RNA測序、磷酸化蛋白質(zhì)組學等技術(shù)進一步表明，不同的血液蛋白會誘導小膠質(zhì)細胞不同的基因表達和信號轉(zhuǎn)導特征。換句話說，血液中的蛋白質(zhì)對小膠質(zhì)細胞的調(diào)控具有特異性，以多種分子機制影響小膠質(zhì)細胞的功能和大腦疾病進展。

纖維蛋白和補體iC3b誘導不同的磷酸化事件和激酶活性

看來，血液中的纖維蛋白蒙混進入大腦后，確實是對大腦的免疫衛(wèi)士小膠質(zhì)細胞做了些奇怪的思想工作。

為了解纖維蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)疾病進展中都是怎么指揮小膠質(zhì)細胞干壞事的，研究者們利用阿爾茨海默病小鼠模型和多發(fā)性硬化癥小鼠模型進行調(diào)查。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞能夠成功黑化，纖維蛋白是必要因素。

在這兩種神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型中，纖維蛋白與補體iC3b相互作用，不同程度激活了小膠質(zhì)細胞中參與調(diào)節(jié)氧化應激、脂質(zhì)代謝、神經(jīng)變性的基因表達，包括Apoe基因。這使得小膠質(zhì)細胞從原本的神經(jīng)保護功能轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)毒性，進而引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應、脫髓鞘、軸突損傷等病理改變。

淀粉樣斑塊周圍的Apoe基因表達和小膠質(zhì)細胞發(fā)現(xiàn)氧化應激依賴于纖維蛋白的存在

另外，研究者們將以上兩種小鼠模型進行比較發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥病理下的小膠質(zhì)細胞雖然都發(fā)生氧化應激反應，但相關(guān)基因表達特征并不一致，不過也有一部分重疊。

這說明，神經(jīng)退行性疾病和自身免疫誘導的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間，在一定程度上共享由纖維蛋白介導的先天免疫反應機制。

兩種神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型中的小膠質(zhì)細胞，有一些相同之處

總體來說，Katerina Akassoglou和她的同事們首次揭示血液穿過血腦屏障滲漏后對大腦免疫系統(tǒng)帶來了哪些影響，表明不同血液蛋白對小膠質(zhì)蛋白的調(diào)控具有特異性。其中，纖維蛋白通過調(diào)控小膠質(zhì)細胞的基因表達模式，誘導其轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩窠?jīng)毒性的小膠質(zhì)細胞，推動阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥的進展。

這項研究結(jié)果表明，通過針對纖維蛋白進行靶向治療，可以有選擇性地抑制“有害”小膠質(zhì)細胞的功能，而不影響其正常的保護功能，從而幫助神經(jīng)系統(tǒng)免受損傷。這為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究提供了重要線索，也為治療策略提供了新的方向。