低密度脂蛋白（LDL）是運(yùn)輸血液膽固醇的主要載體，過高的LDL水平是心腦血管疾病的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素。LDL可被細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）識(shí)別并內(nèi)吞。經(jīng)典的LDL/LDLR內(nèi)吞途徑認(rèn)為，LDL與LDLR首先在酸性的內(nèi)吞體中發(fā)生解離，LDL被運(yùn)輸至溶酶體并水解釋放出膽固醇，為細(xì)胞所利用，例如作為合成類固醇激素的底物。LDLR則被運(yùn)回質(zhì)膜以再次內(nèi)吞LDL。

2023年6月5日，武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、泰康生命醫(yī)學(xué)中心、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室宋保亮/羅婕教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 上發(fā)表了題為：Delivery of low-density lipoprotein from endocytic carriers to mitochondria supports steroidogenesis 的研究論文。

該研究揭示了一條存在于類固醇激素合成細(xì)胞中的新的LDL/LDLR運(yùn)輸和降解途徑，并揭示了線粒體在LDLR穩(wěn)態(tài)維持中的新功能，為理解膽固醇代謝和類固醇激素合成提供了新方向。

該研究通過全基因組shRNA篩選，鑒定出定位于線粒體外膜的磷脂酶PLD6是調(diào)節(jié)LDLR蛋白水平的新因子。PLD6在腎上腺、性腺等類固醇激素合成旺盛的組織中特異性高表達(dá)，負(fù)責(zé)水解心磷脂產(chǎn)生能促進(jìn)膜融合的磷脂酸PA。

研究團(tuán)隊(duì)利用激光共聚焦顯微鏡和透射電子顯微鏡等實(shí)驗(yàn)技術(shù)，明確了LDL/LDLR可轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體；利用細(xì)胞器純化和體外重構(gòu)等生化手段，證明了PLD6促進(jìn)LDL/LDLR囊泡與線粒體發(fā)生融合。在線粒體中，LDL膽固醇被用于合成類固醇激素，而LDLR則被線粒體蛋白酶降解。

LDL/LDLR轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體降解的分子機(jī)制模型

總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)了一條存在于類固醇激素合成組織和細(xì)胞中的全新的LDL/LDLR運(yùn)輸和降解途徑，并揭示了線粒體在LDLR穩(wěn)態(tài)維持中的新功能，為深入理解膽固醇代謝和類固醇激素合成奠定了基礎(chǔ)。

武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生周玉霞為論文第一作者，宋保亮教授和羅婕教授為論文共同通訊作者，博士后魏健（現(xiàn)為山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院研究員）、博士生胡傲、孫浦雨也參與了部分工作。趙曉璐副教授及碩士生鄧港提供了質(zhì)譜技術(shù)協(xié)助。該工作得到了基金委、科技部和武漢大學(xué)泰康生命醫(yī)學(xué)中心的經(jīng)費(fèi)支持。