RCCFMS：基于獨(dú)特形態(tài)、免疫組織化學(xué)和分子特征的分類

我們現(xiàn)在對RCCFMS的理解，來自于使用二代測序平臺對具有透明細(xì)胞質(zhì)和明顯平滑肌間質(zhì)腎細(xì)胞癌進(jìn)行基因分析的研究。

Parilla和同事研究了15例暫時診斷為RCCFMS的病例，發(fā)現(xiàn)7例出現(xiàn)透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌或透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌中不常見的免疫組化結(jié)果， 3例顯示ELOC突變，4例顯示TSC1或TSC2突變。4例TSC突變病例中，1例伴有胚系性TSC突變、并伴臨床綜合征，1例可疑結(jié)節(jié)性硬化癥。他們提出，伴平滑肌間質(zhì)的腎細(xì)胞癌至少有5種不同類型，且部分病例的形態(tài)和免疫組化之間存在顯著重疊：

（1）透明細(xì)胞乳頭狀亞型伴廣泛平滑肌間質(zhì)；

（2）透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌伴廣泛平滑肌瘤樣間質(zhì)；

（3）TSC相關(guān)的RAT樣腎細(xì)胞癌；

（4）ELOC突變的腎細(xì)胞癌；

（5）伴廣泛平滑肌瘤樣間質(zhì)的未分類腎細(xì)胞癌。

在最后一組未分類的腎細(xì)胞癌中，作者得出結(jié)論，TSC1和TSC2突變的進(jìn)一步研究是必要的，并且與其他TSC相關(guān)的腎細(xì)胞癌（嗜酸性微囊型）的形態(tài)學(xué)對應(yīng)，先前描述的其他散發(fā)性腫瘤（嗜酸性實(shí)性和囊性腎細(xì)胞癌）可能是由體細(xì)胞性TSC1/TSC2突變驅(qū)動的。

Shah和同事研究了23例具有透明細(xì)胞質(zhì)和平滑肌間質(zhì)的散發(fā)RCCFMS，并證明RCCFMS確實(shí)代表了一個獨(dú)特的實(shí)體，具有細(xì)微但可區(qū)分的特征，可以與其他具有透明細(xì)胞以及管狀乳頭狀形態(tài)和平滑肌/纖維瘤型間質(zhì)的腎細(xì)胞癌區(qū)分開來。他們提出了可用于RCCFMS診斷的精確診斷標(biāo)準(zhǔn)。重要的是，根據(jù)形態(tài)學(xué)和免疫組化特征而歸為RCCFMS的病例中，證明有TSC/mTOR和/或ELOC重復(fù)突變，且缺乏VHL改變。

FMRCC與TSC/mTOR通路關(guān)系的研究進(jìn)展

根據(jù)兩大組TSC相關(guān)腎細(xì)胞癌形態(tài)譜的觀察，使得研究者關(guān)注到RCCFMS與TSC信號途徑的潛在聯(lián)系。Guo等人報告了TSC患者發(fā)生的3種不同的腎細(xì)胞癌形態(tài)模式，其中30%具有類似于之前描述為“RAT”或“具有平滑肌間質(zhì)的腎細(xì)胞癌”的特征。這些腫瘤的形態(tài)學(xué)特征為顯著的結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞具有豐富的透明胞質(zhì)，呈分支細(xì)長的管狀排列并混有平滑肌間質(zhì)。一部分病例出現(xiàn)局灶性乳頭狀結(jié)構(gòu)，所有病例CK7均呈彌漫性陽性。另一組TSC相關(guān)腎細(xì)胞癌中，Yang等人使用術(shù)語“具有顯著乳頭狀結(jié)構(gòu)的TSC相關(guān)腎細(xì)胞癌”來描述形態(tài)相同的腫瘤。在Yang等人的描述中，這些腫瘤為厚纖維間質(zhì)包繞的結(jié)節(jié)；高倍鏡下，乳頭襯覆大而透明的細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)中有嗜酸性纖細(xì)絲狀表現(xiàn)，免疫組化CK7、CD10和CA9彌漫陽性。雖然這些腫瘤最初被描述為“SDHB缺失”，但新型SDHB抗體有力的證明：這是因為大量透明胞質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)線粒體很少所致，而不是琥珀酸脫氫酶基因真正缺陷的結(jié)果。如Shah等人所示，7例散發(fā)的RCCFMS在形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)上與TSC相關(guān)腎細(xì)胞癌有許多相似之處，如TSC相關(guān)RCC中描述的“RAT”和“TSC相關(guān)乳頭狀”，這表明TSC/mTOR通路可能在驅(qū)動這些腫瘤中起主導(dǎo)作用。

FMRCC與ELOC（以前稱為TCEB1）突變腎細(xì)胞癌的關(guān)系

包括癌癥基因組圖譜（the Cancer Genome Atlas，TCGA）在內(nèi)的幾項大規(guī)模分子和基因組研究進(jìn)一步細(xì)化了腎細(xì)胞癌的形態(tài)學(xué)分類。Sato等在CCRCC中發(fā)現(xiàn)了一組缺乏特征性3p缺失和VHL突變的腫瘤，這些腫瘤被定義為8q染色體雜合性缺失并有特征性轉(zhuǎn)錄延伸因子B （transcription elongation factor B，TCRB1；現(xiàn)在稱為ELOC）熱點(diǎn)突變，從而影響VHL的結(jié)合位點(diǎn)和泛素化HIF復(fù)合體的能力。Hakimi等人利用來自2個不同數(shù)據(jù)集的基因組、病理和臨床數(shù)據(jù)，證明它們可能代表不同的腫瘤實(shí)體。

病理上，所有ELOC突變的腎細(xì)胞癌具有共同的特征，如橫貫?zāi)[瘤的厚的纖維肌束、胞質(zhì)豐富的透明細(xì)胞、伴內(nèi)折管狀和局灶乳頭狀結(jié)構(gòu)的CCRCC樣腺泡區(qū)。所有腫瘤均缺乏CCRCC所特有的3P缺失。作者認(rèn)為，大量胞質(zhì)、管腔內(nèi)細(xì)胞核無極向、缺乏廣泛杯狀分布的CA9著色，是有助于ELOC突變腎細(xì)胞癌和CCPRCC區(qū)分的重要特征。他們提出，ELOC突變的RCC是一個獨(dú)特的實(shí)體，與世界衛(wèi)生組織在無TSC患者中提出的臨時亞型RCCFMS類別密切匹配。Lan等人隨后報道了2例最初被認(rèn)為是“未分類”的腫瘤，但（與RCCFMS）存在形態(tài)學(xué)的相似性、且ELOC所在的8號染色體表現(xiàn)為單體性(8q21.11)，作者將這些腫瘤稱為“具有管狀乳頭狀結(jié)構(gòu)、透明細(xì)胞表型和8號染色體單體性的未分類腎細(xì)胞癌”。

目前關(guān)于TSC/mTOR和ELOC突變的RCCFMS，是否應(yīng)根據(jù)其共同、重疊的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)和CK陽性而歸為同一組，還有一定爭議；從分子角度來說，RCCFMS和ELOC突變的RCC的分子變化不同，但二者之間存在密切的關(guān)系。TSC1、TSC2、mTOR和ELOC的相互關(guān)系可以解釋為什么它們的突變形式會導(dǎo)致相似的RCC表型。腫瘤抑制因子TSC1和TSC2基因是mTOR復(fù)合體1信號通路的負(fù)調(diào)控因子，它們分別編碼錯構(gòu)瘤蛋白（hamartin）和薯球蛋白（tuberin），后二者相互作用并形成異二聚體，抑制MTORC1的激活，MTORC1是富含營養(yǎng)的生長因子誘導(dǎo)的信號傳導(dǎo)中主要調(diào)節(jié)因子。ELOC基因編碼蛋白質(zhì)延長蛋白C，這是一種與VHL形成復(fù)合物的蛋白質(zhì)。延長蛋白C的缺失導(dǎo)致VHL復(fù)合物無法泛素化H1F1α。未降解的HIF1α最終激活多個基因的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。有趣的是，TSC1和TSC2蛋白產(chǎn)物也負(fù)責(zé)通過RHEB/ MTORC1/4E-BP1失活HIF1α。