癌癥免疫療法已經(jīng)改變了許多類型癌癥的治療。然而，由于仍然不甚明了的原因，并非所有患者都能從這些強大的療法中獲得同樣的益處。

在一項新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學院和丹娜-法伯癌癥研究所的研究人員指出影響癌癥免疫療法治療結(jié)果的一個有力因素似乎是患者的腸道菌群---生活在人類腸道中的數(shù)萬億個微生物。相關研究結(jié)果于2023年5月3日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Targeting PD-L2–RGMb overcomes microbiome-related immunotherapy resistance”。

這項研究是在小鼠身上完成的，它指出了腸道微生物如何增強身體對一種稱為稱為PD-1檢查點阻斷療法的常見免疫療法的反應。目前，PD-1檢查點阻斷療法用于治療25種形式的癌癥。

該研究發(fā)現(xiàn)，特定的腸道細菌可以影響兩種免疫分子---PD-L2和RGMb---的活性，以及它們之間的相互作用。該研究還表明，阻斷其中任何一種分子的活性或它們之間的相互作用，可以增強對癌癥免疫療法的反應，優(yōu)化身體檢測和摧毀癌細胞的能力。

論文共同通訊作者、哈佛醫(yī)學院布拉瓦特尼克研究所免疫學系主任Arlene Sharpe說，“我們的研究表明，用阻斷PD-L2與RGMb相互作用的抗體進行治療可以解除對抗癌T細胞的抑制，使得它們能夠根除腫瘤。”

這項新的研究還確定了RGMb分子是以前未知的破壞身體發(fā)現(xiàn)和摧毀腫瘤能力的幫兇。RGMb主要以其在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用而聞名，也在抗癌的T細胞表面上發(fā)現(xiàn)。然而，在此之前，沒有人知道它在調(diào)節(jié)T細胞對癌癥免疫療法的反應方面發(fā)揮了作用。

這些作者指出，如果在人類身上得到重現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)可以為開發(fā)改善免疫療法治療結(jié)果的療法提供信息。

論文共同第一作者、Sharpe實驗室免疫學博士后研究員Joon Seok Park說，“我們的發(fā)現(xiàn)為一個復雜的難題提供了關鍵的線索，并以此提出了增強癌癥免疫療法效力和改善患者預后的具體方法。我們提出了一種新的方法，通過了解幫助我們的免疫系統(tǒng)對抗癌癥的腸道細菌來克服這種疾病對當前癌癥免疫療法的抵抗。”

癌癥如何躲避免疫檢測和破壞

癌癥生存和擴散的關鍵是它逃避身體免疫防御的能力。從20世紀90年代開始，Sharpe和丹娜-法伯癌癥研究所醫(yī)學教授Gordon Freeman進行了一些關鍵的早期研究工作，闡明了癌癥如何做到這一點。

Sharpe和Freeman的研究工作集中在兩種駐留在免疫細胞表面上的分子---PD-L1和PD-L2。他們的研究已表明，當PD-L1或PD-L2與T細胞表面的另一種稱為PD-1的分子相互作用時，T細胞的活性就會受到控制。在正常情況下，這種相互作用對T細胞起到了剎車的作用，以確保它們不會錯誤地攻擊身體自身的細胞和組織。

Sharpe、Freeman和其他人已發(fā)現(xiàn)癌癥正是利用了這種安全機制來逃避T細胞的檢測和破壞。癌細胞通過在它們的表面上表達PD-L1和PD-L2，與PD-1結(jié)合并控制T細胞來做到這一點。阻斷PD-1與PD-L1或PD-L2的相互作用的癌癥免疫療法釋放了T細胞對癌癥的攻擊，，因而被稱為免疫檢查點阻斷。

圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06026-3。

這類免疫方法目前用于25種形式的癌癥，已經(jīng)徹底改變了癌癥護理，但有一部分患者并沒有從中受益。自從這些治療方法出現(xiàn)以來科學家們一直在試圖了解其中的原因。

多年來，免疫系統(tǒng)和腸道菌群之間的相互作用一直是哈佛醫(yī)學院布拉瓦特尼克研究所免疫學教授Dennis Kasper的研究重點。他的實驗室不僅確定了調(diào)節(jié)機制，而且還確定了負責調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的特定微生物分子和微生物酶。

腸道微生物可能影響癌癥免疫療法的概念并不完全是新的。近期的研究已發(fā)現(xiàn)了關于腸道微生物在免疫療法治療結(jié)果中的作用的誘人線索。然而，在此之前，一個關鍵的問題仍未得到解答：如何做到這一點?

一個新的參與者進入現(xiàn)場

在這項新的研究中，這些作者以小鼠為研究對象，它們的結(jié)腸被植入了癌癥患者的腸道菌群。其中一些患者對免疫療法反應良好，而另一些則沒有獲得什么好處。這些小鼠對免疫療法的反應模擬了腸道中棲息著腸道微生物的人類的治療反應。

這些作者比較了這兩組小鼠的免疫系統(tǒng)特征，發(fā)現(xiàn)參與癌癥檢測和破壞的多種免疫細胞存在明顯的差異。這一發(fā)現(xiàn)表明腸道菌群改變了這些免疫細胞的行為，從而改變了對免疫療法的反應。

小鼠接種了來自對癌癥免疫療法反應良好的患者的腸道微生物后，一類稱為抗原呈遞細胞的免疫細胞表面上的PD-L2水平較低。這些細胞在召集身體的免疫防御方面發(fā)揮著關鍵作用。它們通過在體內(nèi)巡邏尋找病原體或腫瘤，并將這些外來或異常的蛋白呈現(xiàn)給T細胞進行破壞。相反，接種了來自對免疫療法反應不佳的患者的腸道微生物的小鼠具有增加的PD-L2分子水平。

為了弄清特定腸道微生物的影響，這些作者讓這些小鼠接受殺死腸道細菌的廣譜抗生素處理。經(jīng)抗生素處理的小鼠對阻斷PD-1分子的免疫療法沒有反應。然而，這些小鼠的PD-L2水平很高，這是另一種通常通過PD-1起作用的分子制動器。對這種相同處理有強烈反應的小鼠的PD-L2水平較低。

這些作者對PD-1阻斷不起作用感到好奇，他們假設PD-L2不是單獨通過PD-1而是通過另一種分子幫兇對T細胞起制動作用。他們將注意力轉(zhuǎn)向了RGMb，F(xiàn)reeman實驗室之前已證實RGMb和PD-L2調(diào)節(jié)肺部的免疫耐受。

當這些作者用阻斷RGMb的抗體治療那些對單獨的抗PD-1療法沒有反應的小鼠時，這些小鼠經(jīng)歷了抗癌T細胞的增加和快速的整體改善。

Freeman說，“腸道菌群和免疫細胞在抗癌反應中的相互作用變得更加清晰，而且隨著RGMb被確定為PD-L2的分子幫兇，我們有了癌癥免疫療法的另一種靶標。”

進一步的分析表明RGMb和PD-L2之間的這種相互作用取決于腸道微生物的組成。他們發(fā)現(xiàn)，某些腸道微生物可以影響這兩種分子的水平。

腸道中接種了某些腸道微生物的患癌小鼠在它們的T細胞表面上的RGMb水平比腸道中沒有微生物的小鼠低六倍，并且對抗PD-L1或抗PD-1免疫療法有反應。相比之下，腸道微生物群被剔除的小鼠對這些治療沒有反應，它們的T細胞表面上的RGMb水平較高，尤其是浸潤到腫瘤的T細胞表面上。

同樣地，在小鼠的腸道中接種了來自治療反應不佳的患者腸道菌群后，它們的RGMb水平也較高，這一發(fā)現(xiàn)表明，對癌癥免疫療法沒有良好反應的患者，其T細胞表面上的RGMb水平較高，這反過來干擾了體內(nèi)免疫細胞的抗腫瘤反應。

讓PD-L2或RGMb失活足以保持T細胞的抗腫瘤活性，并確保對PD-L1和PD-1療法的強勁反應。值得注意的是，阻斷PD-L2的活性導致在接受另一種稱為樹突狀細胞療法的癌癥免疫療法的小鼠中產(chǎn)生強大的抗腫瘤反應。這一觀察表明，調(diào)節(jié)PD-L2的活性有希望提高對多種類型癌癥免疫療法的反應。

腸道微生物調(diào)節(jié)身體中的免疫反應

通過改變不同組小鼠的腸道菌群的組成，這些作者發(fā)現(xiàn)一種腸道微生物，即C. cateniformis，抑制了PD-L2的水平，并使免疫療法對患癌小鼠更加有效。

這些作者指出，鑒于人類的腸道有成千上萬種細菌，這種微生物可能不是唯一能夠調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫的腸道微生物。

這一發(fā)現(xiàn)表明，特定的微生物分子可以以小分子藥物的形式加以利用，增強免疫系統(tǒng)控制癌癥的能力。這類治療可能補充或替代傳統(tǒng)的基于抗體的癌癥免疫療法。

Sharpe指出，小分子方法的額外吸引力是開發(fā)和儲存成本更低，更容易進入人體。小分子藥物通常是以藥片的形式給藥，而癌癥免疫療法是以靜脈注射抗體的形式進行的。

這些作者提醒說，雖然他們的研究揭示了這個謎題的關鍵部分，但這可能只是免疫系統(tǒng)和腸道菌群在癌癥中相互作用的幾種方式之一。

論文共同第一作者、Kasper實驗室前博士后研究員Francesca Gazzaniga說，“這可能只是故事的開始。癌癥、免疫系統(tǒng)和腸道微生物組各自的復雜程度令人震驚，但當你把這些系統(tǒng)放在一起時，所產(chǎn)生的相互作用就會成倍地復雜化?！?/p>

Kasper，“一般而言，腸道微生物組可能會以許多其他方式影響癌癥免疫，特別是癌癥免疫療法。通過這項研究，我們發(fā)現(xiàn)了一種全新的方式來研究腸道菌群如何不僅影響癌癥治療的療效，還如何影響癌癥免疫?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Joon Seok Park et al. Targeting PD-L2–RGMb overcomes microbiome-related immunotherapy resistance. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06026-3