腫瘤細胞的特征之一是可以通過表達免疫抑制性配體來實現(xiàn)免疫逃逸，同時這也成為腫瘤細胞的一個弱點，靶向免疫檢查點分子的單克隆抗體可以促進腫瘤免疫，并在多種癌癥治療中顯示出臨床益處。

在一些實體瘤中，阻斷免疫抑制性受體或配體（如PD-1、PD-L1）的治療手段在臨床治療中的響應率為30%-40%，但在肝細胞癌（HCC）中僅有15%-20%的患者響應免疫檢查點抑制劑治療并延長生存期。因此，針對肝細胞癌（HCC）患者開發(fā)更有效的免疫治療方案是目前亟待解決的問題。

近日，復旦大學基礎醫(yī)學院生化系代謝分子醫(yī)學教育部重點實驗室呂雷團隊與同濟大學徐艷萍團隊合作，在 JCI 期刊發(fā)表了題為：Targeting fibrinogen-like protein 1 enhances immunotherapy in hepatocellular carcinoma 的研究論文，并被被JCI This Month作為亮點報道。

該研究揭示去乙?；窼IRT2抑制劑（AGK2）或阿司匹林，能夠促進FGL1的乙?；揎棧瑥亩龠M其降解，提高肝細胞癌（HCC）免疫治療的效果。

此外，JCI還同期配發(fā)了由美國貝勒醫(yī)學院 Ganesh Rao 教授撰寫的題為：Aspirin and immunotherapy: a Faustian bargain? 的專題評述文章。

2019年，陳列平教授團隊發(fā)現(xiàn)FGL1蛋白是LAG-3的免疫抑制性配體，能夠幫助腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視。在靶向PD-L1/PD-1通路的同時靶向FGL1/LAG-3通路，是一種雙管齊下的免疫治療策略。

非組蛋白的賴氨酸（K）乙?；且环N進化上保守的翻譯后修飾（PTM）。越來越多的證據(jù)表明，乙酰化能夠使蛋白質以一種精確而有效的方式調控細胞信號傳導等生物學過程。

考慮到FGL1在腫瘤免疫逃逸中扮演著重要角色，研究團隊嘗試探索FGL1蛋白是否具有乙酰化修飾，及其介導的潛在生物學功能。通過使用去乙?；敢种苿㏕SA和NAM，研究團隊發(fā)現(xiàn)FGL1蛋白存在乙?；揎?，并且乙?；龠MFGL1蛋白的降解。

通過篩選，確定去乙酰化酶SIRT家族成員SIRT2可以穩(wěn)定FGL1的蛋白水平。深入的機制研究發(fā)現(xiàn)，SIRT2通過對FGL1蛋白的K98位點去乙?；瘞椭鶩GL1蛋白抵抗泛素化降解。

進一步探索發(fā)現(xiàn)，阿司匹林能夠直接乙?；疐GL1蛋白的K98位點，并且促進FGL1蛋白通過泛素蛋白酶體途徑降解。在多種小鼠肝細胞癌（HCC）模型中，SIRT2抑制劑（AGK2）或阿司匹林與PD-L1抗體聯(lián)合治療顯著延長了荷瘤小鼠的生存期，增加了瘤體中CD8+T細胞的浸潤和顆粒酶B的表達。

阿司匹林下調FGL1，增強抗PD-L1免疫治療效果

最后，研究人員通過分析肝細胞癌（HCC）病人的組織樣本發(fā)現(xiàn)：與癌旁組織相比，SIRT2在HCC組織中高表達，并且隨著腫瘤臨床分期增加，SIRT2表達水平顯著提高。同時，F(xiàn)GL1蛋白K98位點的相對乙?；诫S著腫瘤分期的增加而顯著降低。進一步的分析表明，SIRT2的低表達或FGL1蛋白K98位點的高乙?；脚c較好的患者預后相關。該研究總體揭示了SIRT2介導的FGL1蛋白K98位點的去乙?；谂R床上的重要意義。

總結來說，該研究首次報道了FGL1蛋白的乙?；揎?，揭示了SIRT2-FGL1調控軸，以及FGL1 K98位乙?；揎椩?a >肝癌中的臨床意義，發(fā)現(xiàn)AGK2靶向SIRT2能夠促進FGL1蛋白降解，改善腫瘤免疫治療的效果。同時，還挖掘了阿司匹林在肝細胞癌（HCC）免疫治療中的應用潛力，為HCC的臨床治療提供了新策略。

復旦大學基礎醫(yī)學院2019級直博生林銘恩為論文第一作者。復旦大學基礎醫(yī)學院呂雷研究員、同濟大學生命科學與技術學院徐艷萍教授為論文共同通訊作者。