目前，免疫治療已經(jīng)成為晚期肝細胞癌（HCC）的重要治療方案。

納武利尤單抗[1]、阿替利珠單抗[2]等免疫檢查點抑制劑（ICIs）為HCC患者帶來一定的獲益。

然而，不可否認的是，目前ICIs在HCC患者治療中效果有限，不同患者對ICIs治療敏感性差異較大，極大限制了ICIs在HCC患者中的臨床應用。為突破這一瓶頸，迫切需要能夠有效區(qū)分ICIs治療敏感和耐藥群體的生物標志物，來指導臨床治療。

既往研究發(fā)現(xiàn)，Schlafen（SLFN）家族蛋白在調節(jié)免疫細胞功能及腫瘤生物學進程中發(fā)揮重要作用[3]。2020年，復旦大學中山醫(yī)院任寧團隊發(fā)現(xiàn)，SLFN家族成員SLFN11可以通過RPS4X抑制HCC中的mTOR通路，來抑制HCC發(fā)生及轉移[4]。然而，SLFN11在腫瘤免疫調控及ICIs治療中的作用目前還不為我們所知。

近日，任寧團隊聯(lián)合臺灣省中國醫(yī)藥大學洪明奇團隊，在著名期刊Gastroenterology發(fā)表了最新的研究成果[5]。他們發(fā)現(xiàn)，SLFN11在對ICIs治療敏感的HCC患者中顯著上調。而SLFN11表達缺失誘導細胞因子CCL2表達，進而促進巨噬細胞向免疫抑制性的M2型極化，拮抗ICIs的治療效應。

重要的是，本研究還發(fā)現(xiàn)，檢測患者血清SLFN11水平，可作為判斷ICIs治療響應的有效指標。同時，靶向抑制CCL2的受體CCR2可作為ICIs的潛在聯(lián)合治療方式，拓展了ICIs在HCC治療中的應用。復旦大學中山醫(yī)院周晨浩和翁佳雷，以及美國MD安德森癌癥中心的劉春曉為本研究的共同第一作者。

論文首頁截圖

接下來咱們就一起來看看這個研究是如何展開的。

研究人員首先對ICIs響應治療和不響應的HCC患者腫瘤標本進行了轉錄組測序，結果發(fā)現(xiàn)SLFN11在響應治療的患者中顯著高表達，提示SLFN11可能是影響HCC患者ICIs治療療效的重要因素。

為了驗證這一發(fā)現(xiàn)，研究人員構建了人源化HCC原位小鼠模型。結果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，SLFN11敲低組腫瘤體積更大，同時伴隨有更多的轉移灶形成，進而明確了SLFN11對HCC的抑制作用。

SLFN11抑制人源化HCC小鼠模型腫瘤生長

那么SLFN11是如何發(fā)揮上述作用的呢？

基于質譜流式技術，研究人員研究了SLFN11對不同免疫細胞的影響，其中在SLFN11缺失的腫瘤中免疫抑制性巨噬細胞浸潤顯著增加。

HCC細胞與佛波酯（PMA）誘導分化為巨噬細胞的THP-1人單核白血病細胞的共培養(yǎng)結果也顯示，SLFN11表達缺失可以促進巨噬細胞的遷移和M2型極化。

SLFN11缺失誘導巨噬細胞M2型極化

從機制上講，SLFN11缺失會導致細胞因子CCL2水平顯著升高，并進一步以CCL2依賴的方式促進巨噬細胞向M2型極化。

CCL2是一種多功能的分泌蛋白，CCR2是其受體。既往研究表明，CCL2/CCR2信號傳導是巨噬細胞向M2型極化的重要調節(jié)因子[6]，廣泛參與腫瘤侵襲轉移等惡性生物學行為[7]。在HCC中靶向抑制CCL2/CCR2通路，可干擾腫瘤細胞與巨噬細胞間的信號傳遞，抑制巨噬細胞極化，恢復正?？鼓[瘤免疫[8]。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，SLFN11缺失誘導的巨噬細胞極化，可以通過NF-κB/p65通路上調HCC細胞中PD-L1的表達，進一步增強腫瘤免疫抑制，干擾ICIs治療療效，影響HCC患者預后。

研究機制圖

上述研究發(fā)現(xiàn)促使研究人員思考，阻斷CCL2/CCR2信號傳導來破壞腫瘤細胞與巨噬細胞間的通訊，是否可以提高PD-1抑制劑在HCC中的治療效果。

通過人源化HCC小鼠模型發(fā)現(xiàn)，與單一用藥相比，CCR2拮抗劑與PD-1抑制劑具有明顯的協(xié)同效應。免疫組化分析也表明，聯(lián)合治療組腫瘤組織具有更為明顯的“熱”腫瘤特征，提示與CCR2拮抗劑聯(lián)用可能是增強PD-1抑制劑治療療效的潛在方式。

CCR2拮抗劑與PD-1阻斷劑聯(lián)用具有協(xié)同治療效應

最后，研究人員還分析了SLFN11作為預測HCC患者ICIs響應治療生物標志物的應用價值。通過檢測患者血清SLFN11水平，他們發(fā)現(xiàn)，對PD-1抑制劑治療有反應的HCC患者血清SLFN11水平明顯高于無應答者，而且這一結果也可以外推到尿路上皮癌等其他腫瘤患者，證明了血清SLFN11作為預測性標志物的潛在應用價值。

總的來說，本研究揭示了HCC中SLFN11參與巨噬細胞重編程以及腫瘤免疫逃逸的機制，證明了SLFN11作為ICIs治療反應預測性生物標志物的應用價值，并且創(chuàng)新性地提出靶向CCL2/CCR2通路是HCC患者ICIs的聯(lián)合治療新策略，為HCC患者的個體化治療以及療效提升具有重要應用價值，同時也為后續(xù)靶向巨噬細胞的治療策略開發(fā)提供了參考。

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