CAR-T細(xì)胞療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞療法）是一種創(chuàng)新的癌癥免疫療法，它將合成受體結(jié)合到T細(xì)胞中，用同源靶向配體識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞。自美國(guó)FDA首次批準(zhǔn)CD19靶向的CAR-T細(xì)胞療法以來，CAR-T細(xì)胞療法在B細(xì)胞淋巴瘤患者中表現(xiàn)出了前所未有的治療效果。

目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了5款CAR-T細(xì)胞療法上市，用于治療白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等血液瘤，但在更主要的癌癥類型實(shí)體瘤中，CAR-T細(xì)胞療法效果有限。這與CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增不良、持久性不佳以及T細(xì)胞耗竭等多種因素有關(guān)。

近日，澳大利亞Peter MacCallum癌癥中心的研究人員在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為：TSTEM-like CAR-T cells exhibit improved persistence and tumor control compared with conventional CAR-T cells in preclinical models 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種基于干細(xì)胞樣T細(xì)胞（TSTEM）的新型CAR-T細(xì)胞療法，相較于基于傳統(tǒng)T細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞，TSTEM CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增能力更強(qiáng)，并在臨床前研究中證明其對(duì)實(shí)體瘤有效。這也是CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中的重要突破。

接受記憶T細(xì)胞富集的CAR -T細(xì)胞治療的癌癥患者，由于CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增和持久性，表現(xiàn)出更好的癌癥控制效果。人記憶T細(xì)胞包括干細(xì)胞樣CD8+記憶T細(xì)胞祖細(xì)胞，可以成為功能性的干細(xì)胞樣T細(xì)胞（TSTEM）或功能障礙的耗竭前體T細(xì)胞（TPEX）。

研究團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)CAR-T細(xì)胞治療1期臨床試驗(yàn)（NCT03851146）中證明，干細(xì)胞樣T細(xì)胞（TSTEM）在輸注的CAR-T細(xì)胞中含量較低，輸注的CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)表現(xiàn)出較差的持久性。

為了解決這一問題，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種生產(chǎn)方案，以快速生成干細(xì)胞樣T細(xì)胞（TSTEM），可在短短6天內(nèi)生成功能完善的TSTEM CAR-T細(xì)胞，而不是標(biāo)準(zhǔn)的14天，這為未來更經(jīng)濟(jì)、高效的CAR-T細(xì)胞治療打開了大門。

與傳統(tǒng)CAR-T相比，TSTEM CAR-T細(xì)胞增殖能力更強(qiáng)，細(xì)胞因子分泌也有所增加。這些反應(yīng)依賴于在TSTEM CAR-T細(xì)胞生成過程中CD4+T細(xì)胞的存在。

在多個(gè)臨床前動(dòng)物模型中，過繼移植TSTEM CAR-T細(xì)胞可以更好地控制小鼠腫瘤生長(zhǎng)，以及抵抗腫瘤復(fù)發(fā)。這些更有利的結(jié)果與TSTEM CAR-T細(xì)胞持久性的增加和記憶T細(xì)胞庫(kù)的增加有關(guān)。

最后，研究團(tuán)隊(duì)還將TSTEM CAR-T細(xì)胞和抗PD-1單抗（Nivolumab）聯(lián)用，在小鼠腫瘤模型中根除了體內(nèi)腫瘤，這與增加的腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+CAR+T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ有關(guān)。

總的來說，該研究開發(fā)的CAR-T細(xì)胞方案產(chǎn)生了具有增強(qiáng)治療效果的TSTEM CAR-T細(xì)胞，增加了CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增能力和在體內(nèi)的持久性，在多種實(shí)體瘤小鼠模型中具有更好的治療效果，而在與抗PD-1單抗連用時(shí)，能夠完全清除小鼠體內(nèi)已存在的實(shí)體瘤。

研究團(tuán)隊(duì)表示，接下來的目標(biāo)是進(jìn)一證明TSTEM CAR-T細(xì)胞的安全性，證明安全性后，研究團(tuán)隊(duì)將使用TSTEM CAR-T細(xì)胞治療耐藥性兒童白血病，以及骨肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等兒童實(shí)體瘤。