《Neurosurgery》 2023 年3月21日在線發(fā)表美國(guó)、加拿大、埃及、英國(guó)、捷克、土耳其等國(guó)的Raj Singh , Greg Bowden , David Mathieu ,等25位學(xué)者撰寫的《立體定向放射外科治療原發(fā)胃腸癌癥的腦轉(zhuǎn)移瘤后局部控制和生存結(jié)果:國(guó)際多中心分析。Local Control and Survival Outcomes After Stereotactic Radiosurgery for Brain Metastases From Gastrointestinal Primaries: An International Multicenter Analysi》（doi: 10.1227/neu.0000000000002456. ）。

評(píng)論

根據(jù)IRRF成員的這項(xiàng)合作研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性消化道惡性腫瘤引起的腦轉(zhuǎn)移瘤適合用放射外科治療。有必要從許多參與醫(yī)療機(jī)構(gòu)收集數(shù)據(jù)，以生成本文提出和分析的數(shù)據(jù)。來(lái)自單中心的經(jīng)驗(yàn)或代表放射外科治療消化道惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移瘤集合經(jīng)驗(yàn)的少量患者報(bào)告無(wú)法與我們放射外科治療肺癌、乳腺癌和黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移瘤的個(gè)人和集體經(jīng)驗(yàn)相媲美。這種經(jīng)驗(yàn)的相對(duì)缺乏可能會(huì)導(dǎo)致醫(yī)療人員對(duì)最佳管理方法的一些猶豫，本報(bào)告應(yīng)有助于減輕這些擔(dān)憂。隨著對(duì)消化道惡性腫瘤系統(tǒng)管理的改善，長(zhǎng)期幸存者腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病率將會(huì)增加，對(duì)這些癌癥患者的全面醫(yī)療將需要同樣的仔細(xì)關(guān)注，包括放射外科治療，以確保最佳結(jié)果。

美國(guó)紐約Jonathan Knisely

背景:

關(guān)于立體定向放射外科(SRS)治療原發(fā)胃腸道(GI)癌癥腦轉(zhuǎn)移瘤患者的結(jié)果的數(shù)據(jù)有限。

目的:

研究原發(fā)胃腸道癌癥腦轉(zhuǎn)移瘤患者經(jīng)SRS治療后的臨床結(jié)果，并評(píng)估潛在的預(yù)后因素。

據(jù)估計(jì)，美國(guó)每年約有3萬(wàn)至4萬(wàn)名患者被診斷患有腦轉(zhuǎn)移瘤。成人腦轉(zhuǎn)移瘤患者最常見的原發(fā)部位是肺癌，其次是黑色素瘤、乳腺癌和腎癌。與腦轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)的致死致殘率歷來(lái)較低，其神經(jīng)功能障礙源于腫瘤生長(zhǎng)繼發(fā)的腫塊占位效應(yīng)或與治療相關(guān)的毒性。為了預(yù)防顱內(nèi)進(jìn)展和相關(guān)致病率，經(jīng)常使用局部治療，如全腦放療(WBRT)，立體定向放射外科(SRS)，或手術(shù)切除后的SRS或WBRT治療，中位總生存期(OS)傳統(tǒng)上為3 - 15個(gè)月，這取決于患者的一些特征。在過(guò)去的幾十年里，包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的一些原發(fā)癌癥部位的腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率有所上升。隨著時(shí)間的推移，轉(zhuǎn)移性疾病患者的OS逐漸改善，這是由于更積極的局部治療和改進(jìn)的全身治療，特別是在先前治療過(guò)的具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定、錯(cuò)配修復(fù)缺陷和/或高腫瘤突變負(fù)荷的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的情況下進(jìn)行免疫治療。盡管先前多中心的努力已經(jīng)研究了原發(fā)胃腸道(GI)癌癥腦轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后，但缺乏針對(duì)這一患者群體的更現(xiàn)代的系列研究。

因此，我們的目標(biāo)是進(jìn)行一項(xiàng)國(guó)際多中心分析，以描述采用SRS治療的原發(fā)GI癌癥患者的現(xiàn)代結(jié)局，包括局部控制率(LC)、總體生存率（OS）和放射性壞死(RN)，并檢查與持久性（durable）LC和與OS相關(guān)的潛在預(yù)后因素，以輔助患者選擇。

方法:

向國(guó)際放射外科研究基金會(huì)中心查詢使用SRS治療的原發(fā)GI癌癥腦轉(zhuǎn)移瘤患者。主要結(jié)局為局部控制(LC)和總生存期(OS)。預(yù)后因素的單因素分析（univariate analysis ，UVA）采用Kaplan-Meier分析。采用Cox多變量比例危害分析模型對(duì)影響UVA的因素進(jìn)行評(píng)估。采用Logistic回歸檢驗(yàn)與RN（放射性壞死）的相關(guān)性。

患者數(shù)據(jù)的初始請(qǐng)求已提交給國(guó)際放射外科研究基金會(huì)(IRRF)，并由方案審查委員會(huì)正式審查。

在批準(zhǔn)后，參與IRRF的中心查詢了他們的IRB批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)庫(kù)，用于評(píng)估2000年1月至2022年5月期間接受SRS治療的原發(fā)性胃腸道癌癥腦轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床隨訪和影像學(xué)隨訪，以評(píng)估本研究的主要結(jié)果(LC和OS)，并根據(jù)機(jī)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)獲得患者同意。獲得的其他信息包括但不限于患者年齡和Karnofsky表現(xiàn)狀態(tài)(KPS)、原發(fā)部位位置、處方邊緣劑量和分割次數(shù)、每個(gè)病變的計(jì)劃靶體積(PTV)、腦轉(zhuǎn)移瘤總數(shù)目、累積腦轉(zhuǎn)移瘤體積、是否存在顱外轉(zhuǎn)移性疾病、患者在診斷時(shí)是否有寡轉(zhuǎn)移性疾病(定義為顱內(nèi)轉(zhuǎn)移和顱外轉(zhuǎn)移瘤的總數(shù)目為1-5個(gè))，單次分割SRS治療 (SF-SRS)正常腦的V12(受照≥12Gy的腦體積)，以及患者在SRS治療后是否經(jīng)歷了影像學(xué)RN或癥狀性RN(放射性壞死)。

為本研究目的所遵循的程序符合人體實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)委員會(huì)(機(jī)構(gòu)或區(qū)域)的道德標(biāo)準(zhǔn)或世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)的《赫爾辛基宣言》(1964年，1975年、1983年、1989年、1996年和2000年修訂)。研究數(shù)據(jù)存儲(chǔ)在一個(gè)機(jī)構(gòu)存儲(chǔ)庫(kù)中，并將在請(qǐng)求時(shí)共享給相應(yīng)的作者。

放射外科治療方法:

患者采用SF-SRS或分割SRS治療消化道腦轉(zhuǎn)移瘤。放射外科計(jì)劃使用平掃和/或增強(qiáng)對(duì)比腦部MRI和偶爾行頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描，。劑量選擇和分割方案由當(dāng)?shù)?/span>包括神經(jīng)外科醫(yī)生、放射腫瘤科和醫(yī)學(xué)物理師的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)選擇，。根據(jù)臨床正常組織效應(yīng)定量分析的定義，關(guān)鍵結(jié)構(gòu)受照保持在耐受范圍內(nèi)。

臨床隨訪和影像學(xué)隨訪是按照醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的。一般來(lái)說(shuō)，患者在SRS腫瘤后約2- 3個(gè)月進(jìn)行腦部MRI檢查，臨床隨訪通常與大腦MRI檢查同時(shí)進(jìn)行。對(duì)疑似隊(duì)RN的評(píng)估也根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)偏好完成，通?；?/span>MRI、正電子發(fā)射斷層掃描、磁共振波譜學(xué)或活檢以及當(dāng)?shù)嘏R床團(tuán)隊(duì)的共識(shí)。不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE) 5.0版用于RN的評(píng)估。癥狀性RN定義為具有與RN位置一致的影像學(xué)表現(xiàn)和臨床癥狀?？紤]到SRS治療分割計(jì)劃的差異，計(jì)算生物有效劑量(BED)，以便在不同分割計(jì)劃之間進(jìn)行比較，并假設(shè)LC的alpha/beta比值為10,RN的alpha/beta比值為3。

結(jié)果:

我們確定符合條件的263例患者的543個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤。常見原發(fā)部位為直腸(31.2%)、結(jié)腸(31.2%)和食道(25.5%)，中位年齡為61.6歲(范圍37-91.4歲)，中位Karnofsky表現(xiàn)狀態(tài)(KPS)為90%(范圍40%-100%)。1年期和2年期LC（局部控制）率分別為83.5% (95% CI: 78.9%-87.1%)和73.0% (95% CI: 66.4%-78.5%)。對(duì)于UVA（單因素分析），年齡為65歲(P =0.001)，劑量為20 Gy (P =0.006)的單次分割治療方案，KPS< 90% (P<0.001)，計(jì)劃靶體積≥2cc (P =0.007)與劣質(zhì)LC相關(guān)。在多因素分析中，除劑量外的其他因素均顯著(P≤0.002)。1年和2年OS率分別為68.0% (95% CI: 61.5%-73.6%)和31.2% (95% CI: 24.6%-37.9%)。年齡>65歲(P =0.006)， KPS <90% (P =0.005)和顱外轉(zhuǎn)移(P =0.05)與低OS相關(guān)。

患者、腫瘤和放射外科特點(diǎn)

2001年1月至2022年5月，共有263例的543個(gè)腦轉(zhuǎn)移被確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中205/263例(80.0%)患者自2015年1月以來(lái)接受了SRS治療，183/263患者自2017年1月以來(lái)接受了SRS治療?；颊?、腫瘤和治療特征的總結(jié)見表1。常見原發(fā)部位為直腸(31.2%)、結(jié)腸(31.2%)和食道(25.5%)，中位年齡為61.6歲(范圍37-91.4歲)，中位KPS為90%(范圍40%-100%)。88例(33.5%)患者同時(shí)接受SRS全身治療，其中66/88接受細(xì)胞毒性化療和/或免疫治療(如FOLFOX[奧沙利鉑]、卡培他濱、卡鉑和紫杉醇)，11例單獨(dú)接受免疫治療(派姆單抗和納武單抗)，11例接受靶向治療(曲妥珠單抗、ramucirumab[雷莫盧單抗]和regorafenib[瑞格拉非尼])。腦轉(zhuǎn)移瘤中位數(shù)為1個(gè)(范圍1-47個(gè))，中位累積腦轉(zhuǎn)移體積為7.2cc(范圍0.05-63.9cc)。大約70%的患有顱外轉(zhuǎn)移性疾病和46%的患者患有寡轉(zhuǎn)移性疾病。大多數(shù)病灶采用SF-SRS治療(438/543個(gè)病灶;80.7%)。SF-SRS計(jì)劃的中位邊緣劑量為20 Gy(范圍:12.4-24 Gy)，中位等劑量線為53%(范圍:40%- 95%)。所有分割計(jì)劃的中位BED10為50.4 Gy10(范圍:37.5-81.6 Gy10)。中位PTV為1.8cc(范圍:0.01-94.9cc)， SF-SRS計(jì)劃的中位V12，大腦的為18.7 cc(范圍:0.2-135.9cc)。大多數(shù)患者(237/263例;90.1%)之前沒有接受過(guò)WBRT或SRS治療。

SRS治療后的總體生存率

初始SRS治療后隊(duì)列的中位OS為16.2個(gè)月(95% CI: 14.13-17.93個(gè)月)。1年和2年OS率分別為68.0% (95% CI: 61.5%-73.6%)和31.2%(24.6%- 37.9%)(圖1)。在135例有死因信息的患者中，72例為顱外進(jìn)展(53.3%)，43例為顱內(nèi)進(jìn)展(31.9%)，14.8%為其他或未知原因。關(guān)于UVA（單變量分析），年齡>65歲(P =0.006)、KPS<90% (P =0.005)和顱外轉(zhuǎn)移性疾病(P =0.05)與OS低相關(guān)。我們沒有發(fā)現(xiàn)寡轉(zhuǎn)移性疾病、累積腦轉(zhuǎn)移瘤體積或腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目與OS顯著相關(guān)。MVA后，年齡>65歲[危險(xiǎn)比(HR) = 1.51 (95% CI: 1.11-2.05);P =0.009], KPS <90% [HR = 1.62(95%置信區(qū)間(CI）:1.18—-2.22);P=0.003]和顱外轉(zhuǎn)移性疾病[HR = 1.56 (95%CI: 1.08-2.27);P=0.02]。保持對(duì)OS的重要性。存在0、1、2或3個(gè)上述不良預(yù)后因素的患者的2年OS 分別為47.0%、44.8%、24.9%和10.2% (P<0.001;圖2).

局部腫瘤控制率

1年和2年LC（局部控制）率分別為83.5% (95% CI: 78.9%- 87.1%)和73.0% (95% CI: 66.4%-78.5%)(圖3)。根據(jù)UVA,年齡>65歲(P =0.001)，對(duì)于單次分割治療，邊緣劑量<20 Gy (P =0.006;補(bǔ)充圖1,http://links./NEU/ D725)KPS <90% (P <001)， PTV≥2cc (P =0 .007;圖4)與劣質(zhì)LC相關(guān)。在UVA上，我們沒有發(fā)現(xiàn)最大劑量或BED10≥60 Gy與LC顯著相關(guān)。MVA后PTV≥2cc [HR = 2.13 (95% CI: 1.30-3.47);P = . 01], KPS & lt; 90% [HR = 2.03(95%置信區(qū)間:1.27—-3.24);P = .003]，年齡>65歲[HR = 2.38 (95% CI: 1.50-3.80);P & lt;.001]與LC顯著相關(guān)，而所有SRS計(jì)劃中，SF-SRS計(jì)劃邊緣劑量≥20 Gy (P =0.45)和BED10≥60 Gy (P =0.32)均未發(fā)現(xiàn)與LC相關(guān)。基于這些因素中0 - 3個(gè)的患者的2年LC分別為81.7%、74.1%、62.8%和53.9%(圖5)。放射壞死任何癥狀性RN的發(fā)生率分別為12.2%和3.9%。在SF-SRS方案中，V12 >10 cc與RN相關(guān)(P =0.05)。所有RN發(fā)生率均為CTCAE 1- 3級(jí)。評(píng)估的其他變量，包括累積腦轉(zhuǎn)移瘤體積、分割(SF-SRS vs分割SRS)、邊緣處方劑量、最大劑量和BED10，均未發(fā)現(xiàn)與任何癥狀性RN的發(fā)生率顯著相關(guān)。

放射性壞死

任何癥狀性RN的發(fā)生率分別為12.2%和3.9%。在SF-SRS方案中，V12 >10 cc與RN相關(guān)(P =0.05)。所有RN發(fā)生率均為CTCAE 1 - 3級(jí)。評(píng)估的其他變量，包括累積腦轉(zhuǎn)移瘤體積、分割(SF-SRS vs分割SRS)、邊緣處方劑量、最大劑量和BED10，均未發(fā)現(xiàn)與任何癥狀性RN的發(fā)生率顯著相關(guān)。

討論

由于全身治療的改善導(dǎo)致病程延長(zhǎng)，原發(fā)胃腸道癌癥腦轉(zhuǎn)移瘤患者的發(fā)生率持續(xù)上升。在我們的研究中，大多數(shù)腦轉(zhuǎn)移瘤來(lái)自結(jié)直腸原發(fā)灶。值得注意的是，腦轉(zhuǎn)移瘤在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的發(fā)病率似乎比以前所認(rèn)識(shí)的要高。一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的臨床試驗(yàn)篩查方案指出，約15%的患者有腦轉(zhuǎn)移瘤，其中約四分之三無(wú)癥狀。先前基于人群的登記研究指出，伴有同步腦轉(zhuǎn)移瘤的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的中位生存期為3個(gè)月，1年和2年生存率分別為27.2%和12.8%，在我們的分析中食道癌是僅次于結(jié)直腸癌的第二常見的原發(fā)腫瘤。先前的數(shù)據(jù)庫(kù)分析指出食道癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為2%。在食道癌腦轉(zhuǎn)移患者中，存在額外的骨轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移，預(yù)后中位OS為5個(gè)月。值得注意的是，我們隊(duì)列的中位OS為16.2個(gè)月，這表明在更當(dāng)代的可接受SRS治療的腦轉(zhuǎn)移患者隊(duì)列中，特別是在患有寡轉(zhuǎn)移性疾病和顱內(nèi)疾病負(fù)荷較低的患者中，改善了生存結(jié)果。

關(guān)于預(yù)后因素，Sperduto等人最初報(bào)道了針對(duì)不同原發(fā)部位腦轉(zhuǎn)移瘤患者的重要的診斷特異性分級(jí)預(yù)后評(píng)估(ds-GPA)。在他們的3940名患者隊(duì)列中，有209名GI原發(fā)和腦轉(zhuǎn)移患者僅發(fā)現(xiàn)KPS是預(yù)后，中位OS為3.1至13.5個(gè)月一項(xiàng)更新的分析確定了792例胃腸道癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者，發(fā)現(xiàn)除了KPS外，年齡、顱外轉(zhuǎn)移瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量也具有顯著性，中位OS為8個(gè)月(范圍為3-17個(gè)月)。另一組68例結(jié)直腸癌合并腦轉(zhuǎn)移瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，除KPS≥70%外，腦轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目(1-3)和無(wú)化療史與較高的OS相關(guān)。 Roussile等最近的另一組多中心研究也同樣發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)狀態(tài)[東部合作小組(ECOG) 0-1]、腦轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目(單個(gè)與多個(gè))、系統(tǒng)治療的次數(shù)與OS顯著相關(guān)。其他研究也評(píng)估了顱內(nèi)腫瘤累積體積以12cc為臨界值具有額外的預(yù)后效用的意義。Trifiletti等報(bào)道的既往研究系列對(duì)該患者人群進(jìn)行SRS治療后的預(yù)后進(jìn)行了類似的研究，并指出除(相對(duì)于非消化道病灶的)原發(fā)消化道病灶外，較高的初始表現(xiàn)狀態(tài)與持久性OS相關(guān)[that higher initial performance status in addition toluminal primaries (vs nonluminal) were associated with durable OS.]。Yamamoto等對(duì)接受SRS治療的患者進(jìn)行了另一項(xiàng)回顧性分析，指出了KPS、單發(fā)灶與多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移灶、可控原發(fā)灶和顱外轉(zhuǎn)移灶疾病的預(yù)后價(jià)值。目前的分析沒有發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目、累積顱內(nèi)腫瘤體積或原發(fā)部位是預(yù)后的因素，但年齡、KPS和有無(wú)顱外轉(zhuǎn)移疾病是預(yù)后的因素。我們分析的另一個(gè)目的是評(píng)估之前在其他系列中確定的這類患者的LC預(yù)后和預(yù)測(cè)因素。Page等指出，SRS治療后1年LC率為62.2%，中位邊緣處方劑量為17 Gy, 1年遠(yuǎn)端顱內(nèi)控制率為42.2%，40%的患者通過(guò)神經(jīng)性死亡。值得注意的是，9/10的局部失效被檢查顯示原發(fā)結(jié)直腸癌，盡管這一發(fā)現(xiàn)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Paudel等的另一項(xiàng)分析指出，SRS治療后的1年LC率為57.2%，處方中位劑量為18 Gy, LC隨劑量增加而顯著改善。較低的初始腦轉(zhuǎn)移負(fù)荷也與UVA的良好LC相關(guān)，但在MVA上不顯著。Trifiletti等指出，在最后一次影像學(xué)隨訪中，SRS治療后的良好LC為94.1%，處方邊緣劑量≥20 Gy與LC改善相關(guān)。在我們的系列中，良好的LC被注意到，1年期和2年期LC率分別超過(guò)80%和70%。關(guān)于UVA，在SF-SRS計(jì)劃中，≥20 Gy的邊緣處方劑量與較高的LC相關(guān)，盡管在BED10≥60 Gy的整個(gè)隊(duì)列中，劑量增加并不相關(guān)。MVA，年齡，KPS，和PTV <2ccs與LC相關(guān)，但單次分割方案中的邊際處方劑量和所有方案中的BED10均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

未來(lái)胃腸道腦轉(zhuǎn)移的管理工作主要致力于早期檢測(cè)和分子表征，以個(gè)性化選擇全身藥物用于循環(huán)腫瘤細(xì)胞分析的液體活檢可以檢測(cè)到KRAS或BRAF突變，這些突變?cè)谖改c道原發(fā)灶與原發(fā)組織的腦轉(zhuǎn)移瘤中發(fā)病率較高。系統(tǒng)治療的個(gè)性化也在繼續(xù)推進(jìn)，包括HER2導(dǎo)向療法，如曲妥珠單抗-伊坦辛用于從乳腺癌患者中外推的食管腺癌，encorafenib（康奈非尼）用于BRAF突變患者，此前已在黑色素瘤患者中顯示出療效，以及多聚(ADP -核糖)聚合酶抑制劑，用于BRCA突變的結(jié)直腸癌患者，誘導(dǎo)合成致死性，理論上提高放療的治療比。也有人指出，(與匹配的原發(fā)組織相比)，原發(fā)結(jié)直腸癌的腦轉(zhuǎn)移瘤具有獨(dú)特的基因組特征同源重組和錯(cuò)配修復(fù)途徑的DNA修復(fù)缺陷率較高，這可能會(huì)增加潛在的輻射敏感性。

結(jié)論:

SRS可導(dǎo)致LC（局部控制率）與普通原發(fā)癌癥轉(zhuǎn)移瘤的相似。年齡和KPS分別與LC和OS相關(guān)，計(jì)劃靶體積和顱外轉(zhuǎn)移與LC和OS相關(guān)。在對(duì)部分胃腸道癌癥腦轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行SRS治療時(shí)應(yīng)考慮這些因素。

SRS治療原發(fā)胃腸道癌癥腦轉(zhuǎn)移瘤患者可導(dǎo)致與其他更常見的原發(fā)癌癥腦轉(zhuǎn)移相類似且持久的LC（局部控制率）。與過(guò)去的隊(duì)列相比，注意到有利OS的改善，這表明顱內(nèi)疾病患者的病程較長(zhǎng)，這可能是由于早期發(fā)現(xiàn)、積極治療顱內(nèi)疾病和改善全身治療。部分SRS治療患者時(shí)要考慮的因素包括KPS、年齡、腫瘤大小以及有無(wú)顱外轉(zhuǎn)移性疾病。對(duì)原發(fā)胃腸道癌癥腦轉(zhuǎn)移瘤患者的未來(lái)前瞻性試驗(yàn)應(yīng)考慮這些因素的分層。