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來源：清華大學(xué) 2023-03-22 17:12 本研究揭示了一個在小鼠心臟中富集的lncRNA的生理功能，并闡釋了背后的分子機(jī)制。研究結(jié)果為心臟病理性肥厚的發(fā)病機(jī)理提供新的線索，也為相關(guān)疾病的臨床治療提供了潛在的分子靶點(diǎn)。 2023年3月18日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院那潔課題組于Protein & Cell發(fā)表題為“Long non-coding RNA LncSync regulates mouse cardiomyocyte homeostasis and cardiac hypertrophy through coordination of miRNA actions”的研究論文。該論文首次發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA （Long non-coding RNA, lncRNA） LncSync可以通過加工合成miRNA調(diào)控心肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持，敲除LncSync導(dǎo)致小鼠發(fā)生病理性心臟肥大。 心臟是在胚胎發(fā)育中第一個行使功能的器官，是循環(huán)系統(tǒng)的中心，搏動到生命的最后一刻。心臟發(fā)育和生理功能受到能量代謝、信號傳導(dǎo)、細(xì)胞骨架、RNA代謝等多方面調(diào)控。調(diào)控的紊亂會導(dǎo)致心臟病變，很多慢性心臟病變最終會發(fā)展成心力衰竭。心力衰竭早期通常表現(xiàn)為病理性心肌肥厚，因此了解病理性心肌肥厚的各種發(fā)生機(jī)制，可為臨床治療提供新的思路。 LncSync是一個位于X染色體上，在哺乳動物中保守的基因。LncSync是miR-351簇microRNA的host RNA，也是miR-181的靶標(biāo)RNA，在小鼠胚胎心臟，尤其是心肌細(xì)胞中特異性高表達(dá)，提示它在心肌中可能具有重要功能。研究人員在小鼠中敲除了LncSync，發(fā)現(xiàn)在胚胎期， LncSync缺失雖然導(dǎo)致心臟中許多代謝相關(guān)基因表達(dá)異常，但小鼠在成年后才逐漸呈現(xiàn)病理性心臟肥大，到24周齡非常顯著。 LncSync敲除小鼠從13周可檢測到原發(fā)性血壓升高。這一系列表型說明LncSync的敲除可能使心肌穩(wěn)態(tài)失衡，逐漸發(fā)生心臟病理性肥大（圖1）。  圖1 LncSync敲除小鼠發(fā)生病理性心臟肥大
 圖2 LncSync新穎的調(diào)控模式
LncSync及其衍生的miR-351簇microRNA可能起到類似分子變阻器的作用。生理情況下，小鼠心臟內(nèi)的miR-351壓低Hddc3水平，抑制鐵焦亡通路的激活。LncSync敲除后miR-351缺失，Hddc3水平上升，鐵焦亡通路激活，長時間的心肌穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致心臟肥大。LncSync水平可受miR-181水平控制，使它能響應(yīng)循環(huán)系統(tǒng)生理和病理變化引起的miR-181水平改變，從而調(diào)控心肌穩(wěn)態(tài)。 本研究揭示了一個在小鼠心臟中富集的lncRNA的生理功能，并闡釋了背后的分子機(jī)制。研究結(jié)果為心臟病理性肥厚的發(fā)病機(jī)理提供新的線索，也為相關(guān)疾病的臨床治療提供了潛在的分子靶點(diǎn)。LncSync敲除小鼠有可能做作為慢性原發(fā)性心臟肥大和鐵焦亡的小動物模型。另外LncSync與miRNA構(gòu)成的調(diào)控通路可起到特異性和彈性調(diào)控的作用，幫助維持組織穩(wěn)態(tài)，是一種新型的非編碼RNA調(diào)控模式。 那潔副教授為該論文通訊作者，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院已畢業(yè)博士生黃如金為本文第一作者。本課題與北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所汪陽明教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院心肺血管疾病研究所李玉琳教授通力合作完成。那潔實(shí)驗(yàn)室的博士生劉金陽、丁雙元及已畢業(yè)博士生陳曦也對本研究做出了重要貢獻(xiàn)。北京大學(xué)何愛彬?qū)嶒?yàn)室、清華大學(xué)郗喬然實(shí)驗(yàn)室也為本研究提供了重要幫助。本研究由國家干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)專項(xiàng)，國家自然科學(xué)基金委和清華-北京大學(xué)聯(lián)合生命科學(xué)中心等提供經(jīng)費(fèi)支持。   |
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