RAS-RAF-MEK-ERK信號傳導(dǎo)級聯(lián)（促分裂活化蛋白激酶途徑）在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和存活方面發(fā)揮著重要作用。然而，在許多攜帶RAS或RAF突變的腫瘤中，該途徑經(jīng)常被組成性激活。據(jù)統(tǒng)計(jì)，KRAS突變發(fā)生在40%的結(jié)直腸癌和35%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中。

此外，近20%的惡性黑色素瘤存在NRAS突變。RAF V600E突變發(fā)生在66%的皮膚黑色素瘤和25%的結(jié)直腸癌中。通常，沒有B/CRAF激酶的空間激活和二聚化的BRAF V600E/K突變可以引起MAPK信號通路的持續(xù)組成型激活，而不依賴于RAS的啟動。

圖片來源：https:///10.1038/s41392-023-01329-3

近日，來自鄭州大學(xué)的研究者們在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上發(fā)表了題為“Erianin suppresses constitutive activation of MAPK signaling pathway by inhibition of CRAF and MEK1/2”的文章，該研究通過CRAF和MEK1/2的雙重靶向性，為BRAF V600E或RAS突變黑色素瘤和結(jié)腸癌癥提供了一種有希望的先導(dǎo)化合物。

RAS-RAF-MEK-ERK信號通路（MAPK通路）的組成性激活經(jīng)常發(fā)生在許多攜帶RAS或RAF致癌突變的癌癥中。由于單一使用BRAF或MEK抑制劑誘導(dǎo)的反常激活，雙靶點(diǎn)RAF和MEK治療被認(rèn)為是一種有前途的策略。

在這項(xiàng)工作中，研究者評估了erianin是一種新的CRAF和MEK1/2激酶抑制劑，從而抑制由BRAF V600E或RAS突變誘導(dǎo)的MAPK信號通路的組成型激活。KinaseProfiler酶譜分析、表面等離子體共振（SPR）、等溫滴定量熱法（ITC）、細(xì)胞熱位移分析、計(jì)算對接和分子動力學(xué)模擬用于篩選和鑒定Eranin與CRAF和MEK1/2的結(jié)合。

研究了激酶測定法、發(fā)光ADP檢測法和酶動力學(xué)測定法，以確定MAPK在CRAF和MEK1/2激酶活性中的效率。值得注意的是，erinin通過抑制MEK1/2和CRAF而非BRAF激酶活性來抑制BRAF V600E或RAS突變黑色素瘤和結(jié)直腸癌細(xì)胞。此外，erinin在體內(nèi)可減輕黑色素瘤和癌癥。

該模型描述了在BRAF V600E或RAS突變癌癥中，MAPK蛋白抑制MAPK信號通路的組成型激活

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總之，erianin是CRAF和MEK1/2激酶的新型雙重抑制劑，并抑制MAPK信號通路的組成型激活?；谶@項(xiàng)研究，它在體內(nèi)外顯示了對各種BRAF V600E或KRAS突變癌癥的活性，包括黑色素瘤和癌癥。重要的是，本研究為黑色素瘤和結(jié)直腸癌的臨床治療提供了一種有前途的先導(dǎo)化合物，需要進(jìn)一步的臨床開發(fā)。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Penglei Wang et al. Erianin suppresses constitutive activation of MAPK signaling pathway by inhibition of CRAF and MEK1/2. Signal Transduct Target Ther. 2023 Mar 6;8(1):96. doi: 10.1038/s41392-023-01329-3.