若要追根溯源，那么每個(gè)癌細(xì)胞的“老祖宗”，其實(shí)都是健康細(xì)胞。

人體的絕大多數(shù)組織器官，包括皮膚、粘膜、血液等等，每時(shí)每刻都在“更新”。而細(xì)胞的“更新”，或者說產(chǎn)生一個(gè)新的細(xì)胞，就必然會(huì)伴隨著DNA的復(fù)制、遺傳信息的傳遞。

但遺傳信息的傳遞難免出錯(cuò)?；瘜W(xué)藥物、電離輻射、紫外線、尼古丁、其它致癌物質(zhì)的損傷……這些原因都可能導(dǎo)致DNA的損傷，伴隨著一些基因?qū)用娴腻e(cuò)誤。

事實(shí)上，錯(cuò)誤是難以避免的。這很正常。就像你抄寫一份文件，長(zhǎng)達(dá)100億字，那么抄錯(cuò)幾個(gè)字是完全有可能的?；蛘弋?dāng)你在抄寫的時(shí)候，突然有人揍了你兩拳，你也很難保證這一刻正在寫的文字一筆都沒錯(cuò)。

但在人體內(nèi)、或者說每個(gè)細(xì)胞里面，都有那么一些用來“糾正錯(cuò)誤”的“程序”或“功能”。同源重組修復(fù)（HRR）就是這樣的一個(gè)功能。

DNA同源重組修復(fù)（Homologous Recombination Repair，HRR）是DNA雙鏈損傷的核心修復(fù)方式之一，另一種核心修復(fù)方式叫做堿基切除修復(fù)（BER）。大量的蛋白質(zhì)會(huì)在HRR的過程當(dāng)中發(fā)揮作用，其中最關(guān)鍵的是BRCA1和BRCA2。

許多我們“耳熟能詳”的“難治突變”，對(duì)應(yīng)的基因所合成的蛋白質(zhì)都服務(wù)于HRR這項(xiàng)功能。TP53、ATM、MLH1、MSH2、FANCA/C、PALB2、RAD51C等等，都是其中關(guān)鍵的組成部分。

若HRR功能發(fā)生了缺陷、無(wú)法正常進(jìn)行，也就是出現(xiàn)了同源重組修復(fù)缺陷（HRD），很大概率就是這些HRR相關(guān)基因出現(xiàn)了問題。HRD最常見的原因是BRCA突變，其次還包括其它HRR基因突變、HRR基因（包括BRCA）的啟動(dòng)子突變、以及其它能夠?qū)е翲RD的未知原因。不過這并不意味著存在相關(guān)的突變（比如BRCA突變）的患者就一定有HRD，HRD是對(duì)一系列狀態(tài)的評(píng)分，這兩者之間有一定的重疊，但并非包含的關(guān)系。

那么，對(duì)于HRD的癌癥患者，臨床上又是如何治療的呢？與絕大多數(shù)“一把鑰匙對(duì)一把鎖”的靶向治療不同，對(duì)于這類患者，臨床上并沒有“HRD抑制劑”或“BRCA抑制劑”這些東西，臨床上使用的是PARP抑制劑。

PARP的全稱是聚（ADP-核糖）聚合酶，主要在我們之前提到的另一類核心修復(fù)方式，堿基切除修復(fù)（BER）的過程當(dāng)中發(fā)揮作用。

在發(fā)生了HRD的細(xì)胞當(dāng)中，同源重組修復(fù)這項(xiàng)功能是無(wú)法進(jìn)行的，因此細(xì)胞只能選擇采用堿基切除修復(fù)的方式。而使用PARP抑制劑可以阻斷PARP蛋白從DNA損傷位點(diǎn)脫落的過程，導(dǎo)致蛋白質(zhì)無(wú)法脫落，DNA復(fù)制等過程無(wú)法順利繼續(xù)。在這樣的情況下，癌細(xì)胞只能發(fā)生“合成致死”而死亡。

簡(jiǎn)單來說，這是一種通過PARP抑制劑斬?cái)喟┘?xì)胞的“退路”，迫使它踏入另一條走不通的“死路”中，最終達(dá)成將其殺滅的目的的治療方式。

大量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證了這種方案的可行性。目前，已經(jīng)有多款PARP抑制劑獲批上市，用于治療包括乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌等在內(nèi)的多類癌癥。

奧拉帕利是首款獲批上市的PARP抑制劑，它使胰腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期幾乎翻倍（7.4個(gè)月 vs 3.8個(gè)月，對(duì)比安慰劑）；后續(xù)的尼拉帕利，使BRCA突變的卵巢癌患者無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)3倍之多（21個(gè)月 vs 5.5個(gè)月，對(duì)比安慰劑）；他拉唑帕利、魯卡帕利等多款藥物也有出色的表現(xiàn)。

在HRD的患者當(dāng)中，PARP抑制劑也是延長(zhǎng)生命的關(guān)鍵。舉例來說，對(duì)于HRD陽(yáng)性的卵巢癌，接受奧拉帕利一線維持治療的無(wú)進(jìn)展生存期翻倍（37.2個(gè)月 vs 17.7個(gè)月，PAOLA-1試驗(yàn)，對(duì)比安慰劑）。

同時(shí)這個(gè)靶點(diǎn)的新藥也有很多，其中還包括了第二代的PARP抑制劑，可以用于第一代藥物耐藥的患者，非常值得關(guān)注。希望申請(qǐng)參與臨床試驗(yàn)的患者，可以參考下方海報(bào)，通過「全球腫瘤醫(yī)生」手機(jī)APP（各大應(yīng)用商店已經(jīng)上線）的「腫瘤新藥」版塊提交病歷資料。也歡迎大家參與社區(qū)討論，與病友們分享診療經(jīng)驗(yàn)。

*本文內(nèi)容僅可作為參考，不能作為用藥依據(jù)，請(qǐng)?jiān)卺t(yī)學(xué)專業(yè)人士的指導(dǎo)下選擇治療方案。