研究表明，近一半接受一線抗抑郁藥單藥治療的重度抑郁癥（MDD）患者并未得到有效緩解[1]。目前對于一線抗抑郁藥單藥療法效果不佳的患者，主要治療策略為更換抗抑郁藥、多藥聯(lián)合治療以及使用輔助治療藥物[2]。

目前，已有多種非典型抗精神病藥被FDA批準用于MDD的輔助治療，其中就包括Cariprazine（一種多巴胺D3/D2受體和5-HT1A受體部分激動劑，優(yōu)先結(jié)合D3受體）[3]。然而，已有的關(guān)于Cariprazine輔助治療MDD的研究所采用的劑量從0.1-4.5毫克/天不等，導(dǎo)致其結(jié)論并不一致[4-6]。

為了探究Cariprazine輔助治療MDD的使用劑量，來自麻省總醫(yī)院的Gary S. Sachs團隊，在《美國精神病學(xué)雜志》（AJP）發(fā)表了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗結(jié)果[7]，研究了兩種固定劑量（1.5毫克/天和3.0毫克/天）Cariprazine對至少一種抗抑郁藥單一療法無反應(yīng)MDD患者的輔助治療效果。

研究結(jié)果表明，在服用1.5毫克/天Cariprazine治療6周后，相比于安慰劑組，患者蒙哥馬利抑郁評定量表（MADRS）得分降低更顯著（-14.1 vs -11.5），且達到應(yīng)答標準的患者比例顯著更多（44.0% vs 34.9%）。而服用3.0毫克/天Cariprazine的患者相比于安慰劑組患者癥狀改善未有明顯差異。

在藥物的安全性方面，在兩個Cariprazine治療組發(fā)生率均≥5%且發(fā)生率為安慰劑組兩倍的治療相關(guān)不良反應(yīng)包括靜坐不能和惡心。在研究中，未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)。

論文首頁截圖

雖然Cariprazine抗抑郁的確切機制尚不清楚，但應(yīng)該與Cariprazine對多巴胺D3受體具有更高的親和力有關(guān)，多巴胺D3受體在大腦中與認知功能、情緒和獎賞相關(guān)的區(qū)域中高度表達[8]。此外，Cariprazine還是5-HT1A受體的部分激動劑，這可能會增強5-HT再攝取抑制劑的作用[9]。

由Sachs團隊牽頭開展的這項3期臨床研究（NCT03738215），比較了兩種固定劑量的Cariprazine（1.5毫克/天和3.0毫克/天）輔助治療與安慰劑治療對于患有MDD且對單藥抗抑郁治療反應(yīng)欠佳患者的療效與安全性。

研究于2018年11月至2021年9月在多個國家的116個研究中心開展，受試者的納入標準為當前嚴重抑郁發(fā)作持續(xù)≥8周但＜24個月，并且對足夠劑量抗抑郁藥治療反應(yīng)欠佳（改善＜50%）。此外，還要求患者在基線時的17項漢密爾頓抑郁量表（HAM-D）得分≥22，且HAM-D的第1項（抑郁情緒）得分≥2。

若患者存在除MDD以外的精神疾病，或存在較高自殺風險和對自己或他人造成傷害的風險，則將被排除在試驗外。

患者被納入本試驗后，將以1:1:1的比例被隨機分配到安慰劑組、1.5毫克/天Cariprazine治療組和3.0毫克/天Cariprazine治療組，并持續(xù)服藥6周。對于3.0毫克/天Cariprazine治療組，其在前兩周服用Cariprazine1.5毫克/天，在后4周增加到3.0毫克/天。

研究流程圖

研究的主要療效終點和次要療效終點分別為從基線到第6周的MADRS總分和臨床總體印象-嚴重程度量表（CGI-S）得分的變化。其他療效終點包括MADRS應(yīng)答率（MADRS總分減少≥50%）和緩解率（MADRS總分≤10），HAM-D總分和漢密爾頓焦慮量表（HAM-A）總分相對于基線的變化等。

研究總共篩選了1575名患者，最后有759名患者被納入研究，其中安慰劑組254人，1.5毫克/天Cariprazine治療組252人，3.0毫克/天Cariprazine治療組253人。最終安全分析集為757人（排除2個入組后未服藥的患者），修訂后意向性治療（mITT）人群為751人。各組間的人口統(tǒng)計學(xué)資料和基線情況無明顯差異。

各組患者基線資料

在經(jīng)過6周的治療后，安慰劑組的平均MADRS得分為19.5，1.5毫克/天Cariprazine治療組為17.4，3.0毫克/天Cariprazine治療組為18.6。

與安慰劑組相比，1.5毫克/天Cariprazine治療組MADRS總分第6周的平均降幅明顯更大（-14.1與-11.5，p=0.0025），且早在服藥2周后，1.5毫克/天Cariprazine治療的效果就開始明顯優(yōu)于安慰劑。然而，第6周時3.0毫克/天Cariprazine治療組相比于安慰劑組的MADRS總分降幅差異未達到統(tǒng)計顯著性。

對于次要療效終點，與安慰劑組相比，1.5毫克/天Cariprazine治療組第6周的CGI-S評分降低同樣更為明顯，而3.0毫克/天Cariprazine治療組與安慰劑組則無明顯差異。

各組MADRS得分和CGI-S評分變化

此外，在第6周時，1.5毫克/天Cariprazine治療組的MADRS應(yīng)答率顯著高于安慰劑組（44.0% vs 34.9%，p=0.0446），但3.0毫克/天Cariprazine治療組（39.3%）應(yīng)答率則與安慰劑組無明顯差異。安慰劑組（23.3%）和兩個Cariprazine治療組（1.5毫克/天：25.2%，3.0毫克/天：16.7%）之間的MADRS緩解率均沒有顯著差異。

這些結(jié)果均表明1.5毫克/天Cariprazine輔助治療MDD相比于安慰劑有著更好的療效。

緊接著，研究人員分析了Cariprazine治療的安全性。

總的來說，三個治療組的治療依從性都很高，安慰劑組、1.5毫克/天Cariprazine治療組和3.0毫克/天Cariprazine治療組的平均治療持續(xù)時間分別為40.5天、40.4天和39.7天，總體停藥率分別為9.5%、8.3%和13.1%，因不良事件停藥率分別為2.4%、1.2%和7.1%。

在治療期間，總共發(fā)生了4起嚴重不良事件，安慰劑組2起（抑郁惡化，多發(fā)性硬化癥），1.5毫克/天Cariprazine治療組1起（“social stay”住院），3.0毫克/天Cariprazine治療組（腎臟感染）。未有嚴重的不良事件被認為與Cariprazine治療有關(guān)。

各組不良事件發(fā)生情況

在兩個Cariprazine治療組發(fā)生率均≥5%且發(fā)生率為安慰劑組兩倍的不良事件為靜坐不能和惡心。大多數(shù)治療中出現(xiàn)的不良事件為輕度或中度（安慰劑組：97.8%，1.5毫克/天Cariprazine治療組：96.8%，3.0毫克/天Cariprazine治療組：96.8%）。

靜坐不能是最常見的與錐體外系癥狀相關(guān)的治療中出現(xiàn)的不良事件，安慰劑組出現(xiàn)2起（0.8%），1.5毫克/天Cariprazine治療組出現(xiàn)13起（5.2%），3.0毫克/天Cariprazine治療組出現(xiàn)20起（7.9%）。

此外，服用Cariprazine也未導(dǎo)致患者膽固醇、血糖、甘油三酯以及肝酶的異常。

總的來說，這項研究表明，1.5毫克/天的Cariprazine輔助治療顯著減輕了對單藥抗抑郁治療反應(yīng)欠佳MDD患者的抑郁癥狀，且有著良好的耐受性和安全性，有助于臨床中未得到有效控制的MDD患者的治療。

參考文獻

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