化療成功地提高了癌癥患者的生存率。然而，許多臨床研究表明，全身化療會導(dǎo)致長期中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。超過60%的接受全身化療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知障礙，嚴(yán)重影響生存率和生活質(zhì)量。盡管人們對化療相關(guān)的認(rèn)知障礙關(guān)注較多，但其細(xì)胞和分子機制仍不清楚。

圖片來源：https:///10.1080/15548627.2022.2162244

近日，來自南京醫(yī)科大學(xué)的研究者們在Autophagy.雜志上發(fā)表了題為“Endothelial TFEB signaling-mediated autophagic disturbance initiates microglial activation and cognitive dysfunction”的文章，該研究結(jié)果表明，TFEB（轉(zhuǎn)錄因子EB）核易位的逆轉(zhuǎn)可能為臨床使用硼替佐米期間預(yù)防認(rèn)知功能障礙癥狀提供了一種新的治療方法。

全身化療引起的認(rèn)知障礙是困擾臨床治療有效實施的一個關(guān)鍵問題，但相關(guān)的分子事件尚不清楚。研究者們的研究結(jié)果表明，硼替佐米(BTZ)暴露導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞激活和認(rèn)知障礙，這與TFEB的核易位減少一起發(fā)生，TFEB與大自噬/自噬障礙、STAT3（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活劑3）磷酸化和IL23A（白介素23亞基α）表達(dá)有關(guān)。

地高辛對TFEB核易位的藥理學(xué)增強可恢復(fù)溶酶體功能并減少STAT3依賴性內(nèi)皮細(xì)胞IL23A分泌。因此，研究者們發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)皮特異性Il23a消融可以改善小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和認(rèn)知功能障礙，此外，大腦中的內(nèi)皮TFEB-STAT3-IL23A軸代表了啟動硼替佐米介導(dǎo)的異常小膠質(zhì)細(xì)胞激活和突觸吞噬的關(guān)鍵細(xì)胞事件。

BTZ治療后小膠質(zhì)突觸吞噬的代表性圖像。

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綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，通過增加Ca2+電流和抑制IL23A誘導(dǎo)的炎癥事件的藥物增強TFEB功能是治療BTZ誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙的一種有前途的治療策略。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Yaping Lu et al. Endothelial TFEB signaling-mediated autophagic disturbance initiates microglial activation and cognitive dysfunction. Autophagy. 2023 Jan 1;1-18. doi: 10.1080/15548627.2022.2162244.