眾所周知，創(chuàng)新藥研發(fā)九死一生。從靶點發(fā)現(xiàn)到新藥獲批需要幾十年時間。并且一個新藥能否成長為“重磅炸彈”不僅與獲批時間相關(guān)，還離不開藥品全生命周期管理過程中的各個環(huán)節(jié)密切配合，因此能產(chǎn)生“重磅炸彈”的靶點是少之又少。近些年CGRP/CGRPR靶向新藥如同偏頭痛領(lǐng)域冉冉之星，光芒越發(fā)耀眼。

初露頭角，單抗小分子齊頭并進

CGRP，即降鈣素基因相關(guān)肽，由37個氨基酸組成，是一種血管舒張神經(jīng)肽，廣泛存在于中樞神經(jīng)、外周神經(jīng)、心血管、內(nèi)分泌以及胃腸等多個系統(tǒng)，具有降低血壓和外周阻力、舒張腎動脈、增加腎血流量的作用。

隨著研究機制的深入，科研人員發(fā)現(xiàn)CGRP在三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)中表達突出并發(fā)揮著重要作用。當(dāng)自發(fā)性偏頭痛發(fā)作時腦血管收縮，CGRP會從三叉神經(jīng)系統(tǒng)選擇性釋放，而這種釋放可以用曲坦類等抗偏頭痛藥物抑制[2]。因此，20世紀(jì)90年代初，曲坦類藥物一躍成為治療偏頭痛的主流藥物。

基于CGRP參與偏頭痛作用機制的研究，其靶向藥物研究主要分為小分子CGRP受體拮抗劑（Gepants）和CGRP單抗（MAb）兩種方向。

21世紀(jì)初，來自勃林格殷格翰/Henry Doods的研發(fā)團隊開發(fā)出第一款特異性CGRP受體拮抗劑olcegepant（BIBN4096BS），這款候選藥物在首次臨床試驗中便展現(xiàn)了出色的療效，2.5mg olcegepant組患者的偏頭痛緩解率達到66%（21/32），而安慰劑組為27%（p=0.001），且olcegepant組未出現(xiàn)心血管副作用。

來源：N Engl J Med

這款產(chǎn)品曾被寄予厚望，不過由于靜脈以及口服制劑的開發(fā)遇到了困難，olcegepant就此夭折，停滯在II期臨床。

2006年，默沙東也開發(fā)出一款小分子CGRP受體拮抗劑telcagepant，在前期研究中表現(xiàn)出良好的抗偏頭痛療效且副作用少，一度被推上了III期臨床。遺憾的是，在后期開發(fā)中，因每日服用telcagepant的患者在3個月后出現(xiàn)了肝酶升高副作用，默沙東被迫終止了其開發(fā)計劃。

Gepants最初是為了偏頭痛發(fā)作的急性治療而設(shè)計開發(fā)，而頻繁發(fā)作性偏頭痛和慢性偏頭痛患者急需預(yù)防性療法。更為重要的是，即便Gepants只在長期且連續(xù)服用時才會觀察到肝毒性跡象，但該問題仍不能忽視。基于以上考量，繞過肝臟代謝的藥物引起科研人員的興趣，靶向CGRP及其受體的單抗研發(fā)熱度高漲。

2005年前后，Labrys公司（后被Teva收購）研發(fā)團隊開發(fā)出一款靶向CGRP的單抗fremanezumab。臨床研究結(jié)果顯示，它對陣發(fā)性偏頭痛和慢性偏頭痛均有效，單劑量起效緩慢但效果持久（>25~30天）。歷經(jīng)十多年，fremanezumab（商品名：Ajovy）于2018年9月首次獲FDA批準(zhǔn)，成為首個用于預(yù)防成人偏頭痛的抗CGRP抗體療法。

截至目前，全球已有4款靶向CGRP的單抗進入市場。其中，安進/諾華的erenumab（商品名：Aimovig）是唯一一個全人源單抗，也是唯一一個針對CGRP受體的單抗，其余3款fremanezumab、galcanezumab以及eptinezumab均是針對配體的人源化單抗。

后續(xù)的研發(fā)中，Gepants的分子結(jié)構(gòu)得到進一步的優(yōu)化，肝酶病理學(xué)情況也得到控制，相繼有3款小分子CGRP受體拮抗劑進入市場，包括艾伯維的ubrogepant（2019/12/23）與atogepant（2021/09/28）以及Biohaven（已被輝瑞收購）的rimegepant（2020/02/27）。

偏頭痛是一種常見的三叉神經(jīng)血管性頭痛，表現(xiàn)為輕至重度頭痛反復(fù)發(fā)作，個別發(fā)作持續(xù)4-72小時，嚴(yán)重影響患者日常生活。據(jù)估計，全球約有13億偏頭痛患者，其中女性患病率是男性的2~3倍。

傳統(tǒng)的偏頭痛預(yù)防治療手段包括抗癲癇藥、抗高血壓藥以及抗抑郁藥等。CGRP/CGRPR類拮抗劑是繼麥角胺和曲坦類藥物后具有突破性意義的一類偏頭痛新療法，也開辟了偏頭痛治療新時代。

截至目前，全球已批準(zhǔn)7款CGRP/CGRPR類偏頭痛藥物上市，包括前文提到的4款CGRP/CGRPR單抗以及3款小分子CGRP受體拮抗劑。

全球批準(zhǔn)的CGRP類偏頭痛藥物

數(shù)據(jù)來源：企業(yè)財報

從2022年全球銷售額來看，CGRP/CGRPR拮抗劑整體增速較2021年放緩，不過仍以26%的速度穩(wěn)步攀升至31.71億美元。此前有分析師預(yù)測，偏頭痛市場規(guī)模在2027年有望超過110億美元；僅CGRP/CGRPR類靶向藥物便可達65億美元，隨著相關(guān)藥物適應(yīng)癥的推廣以及新產(chǎn)品的入局，其銷售額有望突破預(yù)測值。

數(shù)據(jù)來源：企業(yè)財報

具體產(chǎn)品而言，艾伯維的Ubrelvy、禮來的Emgality、安進/諾華的Aimovig以及輝瑞的Nurtec占據(jù)主要市場份額，合計收入24.94億美元，占比高達78.7%。

安進/諾華合作開發(fā)的Aimovig是首個上市的抗CGRP受體單抗藥物，用來預(yù)防偏頭痛發(fā)作，先發(fā)優(yōu)勢為其帶來了一波銷售收入。隨著多款新產(chǎn)品相繼上市，Aimovig的增速逐漸放緩，并被后來者趕超。

不同于單抗，艾伯維的Ubrelvy是首個上市的口服小分子，用于急性偏頭痛發(fā)作的治療。上市以來，Ubrelvy銷售額迅速攀升，如今已成為表現(xiàn)最好的CGRP類藥物之一。除此以外，艾伯維另一款用于預(yù)防偏頭痛的同類藥物Qulipta也已商業(yè)化，上市一年多就實現(xiàn)了1.58億美元收入。從兩個產(chǎn)品互補適應(yīng)癥的巧妙布局來看，就足以彰顯艾伯維主導(dǎo)偏頭痛市場的決心。

MNC藥企的爭相入局也體現(xiàn)出偏頭痛領(lǐng)域的市場潛力。輝瑞116億美元收購Biohaven獲得的Nurtec是一款備受關(guān)注的小分子CGRP受體拮抗劑，劑型為速效口崩片，服藥時不需要喝水，不僅可以治療偏頭痛急性發(fā)作，還可預(yù)防其發(fā)生，因此在劑型和適應(yīng)癥方面均具有較高的性價比。該藥上市第二年銷售額便從0.64億美元飆升到4.63億美元，增勢強勁。此外，輝瑞的另一款鼻噴劑型小分子CGRP受體拮抗劑zavegepant也將在2023年迎來監(jiān)管審批。這兩款具有競爭力的產(chǎn)品組合也有望為輝瑞帶來更高的市場份額。

結(jié)語

新藥開發(fā)從來沒有捷徑。從CGRP靶點研發(fā)歷程來看，新產(chǎn)品的問世難免經(jīng)歷不同程度的困局，從最初的靶點發(fā)現(xiàn)、機制的深入研究、藥物的設(shè)計再推進臨床到上市，整個過程充滿了不確定性。幸運的是，科研人員在逆境中不斷調(diào)整方向，迭代更新，扭轉(zhuǎn)局勢，最終以扎實的機制研究以及成熟的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)推出具有創(chuàng)新意義的產(chǎn)品，惠及廣大偏頭痛患者。