能激活T細胞靶向作用癌細胞的免疫檢查點抑制劑能夠大大改善多種類型腫瘤患者的治療效果，但并非所有患者都會對這種療法產(chǎn)生反應(yīng)，近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Immunology Research上題為“Combination IFNβ and membrane-stable CD40L maximize tumor dendritic cell activation and lymph node trafficking to elicit systemic T-cell immunity”的研究報告中，來自Moffitt癌癥研究中心等機構(gòu)的科學家們通過研究或有望開發(fā)出針對這類無響應(yīng)患者的新型療法策略。

文章中，研究者揭示了通過CD40和干擾素β（IFNβ）途徑來刺激樹突狀細胞如何產(chǎn)生針對腫瘤的強大T細胞活性，并能與免疫檢查點抑制劑共同作用從而產(chǎn)生更強大的反應(yīng)，此外，研究人員還分享了一項在非小細胞肺癌患者機體中激活這些通路的溶瘤病毒MEM-288的1期臨床研究的早期結(jié)果。樹突細胞在激活T細胞識別感染性物質(zhì)或外源性物質(zhì)（包括癌細胞）上扮演著非常關(guān)鍵的角色；這些特征就表明，樹突狀細胞或許能作為一種重要的細胞組分來實現(xiàn)檢查點抑制劑療法的最佳反應(yīng)。

醫(yī)學博士Andreas N. Saltos說道，靶向作用T細胞的免疫檢查點抑制劑給癌癥治療帶來了革命性的變革，但如今科學家們越來越認識到，靶向作用負責T細胞激活的細胞類型（比如樹突狀細胞）或許有望讓患者獲得最佳治療效果，然而，目前研究人員尚未確定能靶向作用樹突狀細胞并釋放其全部治療潛力的最佳策略。研究人員重點關(guān)注于已知能促進樹突狀細胞激活的兩個獨立的通路：CD40和IFNβ通路，他們利用一種能表達蛋白IFNβ和CD40配體的膜穩(wěn)定版本（MEM40）的腺病毒進行了實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MEM40和IFNβ的聯(lián)合表達或會導(dǎo)致樹突狀細胞的激活、成熟以及向淋巴結(jié)的遷移，同時還能在黑色素瘤和肺癌小鼠模型機體中產(chǎn)生抗腫瘤T細胞反應(yīng)并減少機體腫瘤的生長，而且兩種蛋白的聯(lián)合表達還能產(chǎn)生較強的機體反應(yīng)。

圖片來源：https:///cancerimmunolres/article-abstract/doi/10.1158/2326-6066.CIR-22-0927/716463/Combination-IFN-and-membrane-stable-CD40L-maximize?redirectedFrom=fulltext

研究人員還證明，直接向腫瘤中注射能表達MEM40和IFNβ的腺病毒或許就能減少所注射腫瘤的生長并降低其遠端轉(zhuǎn)移的能力，這或許就表明，被MEM40和IFNβ聯(lián)合激活的樹突狀細胞能產(chǎn)生系統(tǒng)性的抗腫瘤效應(yīng)，這種組合性的病毒療法對于對檢查點抑制劑不敏感的癌癥小鼠模型而言或許是有效的，同時其還能與檢查點抑制劑聯(lián)合使用來產(chǎn)生更強的抗腫瘤活性。研究者Beg說道，我們相信本文研究結(jié)果或有望幫助開發(fā)出一種新型治療性策略來最大限度地提高樹突狀細胞所誘導(dǎo)的T細胞激活，從而使其作為一種單一制劑并與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用來讓患者獲益。

鑒于這些積極性的研究結(jié)果，目前研究人員正在通過聯(lián)合研究來開發(fā)出能驅(qū)動MEM40和IFNβ表達的MEM-288溶瘤病毒，這種溶瘤病毒能優(yōu)先在癌細胞中復(fù)制并對其進行裂解從而導(dǎo)致抗原釋放并進一步促進機體的抗腫瘤免疫力，當在實驗室中對這種溶瘤病毒進行檢測后，研究人員在實體瘤患者中啟動了I期臨床試驗來評估其安全性和有效應(yīng)。來自非小細胞肺癌患者的早期研究結(jié)果表明，MEM-288能促使腫瘤體積縮小并增加整個腫瘤環(huán)境中的T細胞數(shù)量，更重要的是，其還能產(chǎn)生全身性的抗腫瘤T細胞免疫力，目前該臨床試驗正在進行中，而且研究人員還在繼續(xù)招募患者進行試驗。

下一步研究人員將會擴大1b期臨床試驗來調(diào)查MEM-288聯(lián)合免疫檢查點抑制劑在治療非小細胞肺癌患者中的效益，研究人員非常激動能看到MEM-288療法早期的臨床治療效應(yīng)、安全性以及在機體中所產(chǎn)生的抗腫瘤免疫力，這對于MEM-288療法與免疫檢查點抑制劑進行協(xié)同發(fā)揮作用非常重要。1b期臨床試驗預(yù)期將會在2023年中期開始。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Hong Zheng,Xiaoqing Yu,Mohammed L. Ibrahim，et al. Combination IFNβ and membrane-stable CD40L maximize tumor dendritic cell activation and lymph node trafficking to elicit systemic T-cell immunity, Cancer Immunology Research (2023). DOI:10.1158/2326-6066.CIR-22-0927