當(dāng)細(xì)胞對(duì)DNA進(jìn)行轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生RNA轉(zhuǎn)錄本時(shí)，它們只包括一些外顯子，而將其余部分扔掉。由此產(chǎn)生的RNA是完全成熟的RNA分子，可以用作模板來(lái)構(gòu)建蛋白，這就是基因表達(dá)?；虮磉_(dá)的一種特點(diǎn)是通過(guò)一個(gè)稱為選擇性剪接的過(guò)程，細(xì)胞可以選擇不同的外顯子組合來(lái)制作不同的RNA轉(zhuǎn)錄本。就像電影制片人制作電影的普通版和導(dǎo)演版一樣，包括或不包括一個(gè)外顯子可以導(dǎo)致產(chǎn)生具有不同功能的蛋白。

有機(jī)體利用選擇性剪接來(lái)實(shí)現(xiàn)復(fù)雜的功能。不同類(lèi)型的組織中的不同類(lèi)型的細(xì)胞從同一基因產(chǎn)生不同的RNA轉(zhuǎn)錄本。了解這一過(guò)程是如何運(yùn)作的，為人類(lèi)發(fā)育、健康和疾病提供了新的線索，并為新的診斷和治療目標(biāo)鋪平了道路。

近年來(lái)，人們已發(fā)現(xiàn)了微外顯子（microexons），即一類(lèi)編碼蛋白的DNA序列。微外顯子只有3到27個(gè)核苷酸長(zhǎng)，比常規(guī)的外顯子短得多，常規(guī)外顯子的大小約為150個(gè)核苷酸。從果蠅到哺乳動(dòng)物的許多不同物種都存在微外顯子，這表明它們有重要的功能，因?yàn)樗鼈円呀?jīng)自然選擇后保留了數(shù)億年之久。

在人類(lèi)中，大多數(shù)微外顯子只存在于神經(jīng)元中，在那里，這些微小的基因片段在那里發(fā)揮著巨大的作用。例如，近期的研究已表明，它們對(duì)感光細(xì)胞---視網(wǎng)膜中一種專門(mén)的神經(jīng)元類(lèi)型---的發(fā)育至關(guān)重要。已有研究還表明微外顯子活性的改變?cè)谧蚤]癥患者的大腦中很常見(jiàn)，這表明這些微小的基因片段在這種疾病的臨床特征中發(fā)揮著重要作用。

負(fù)責(zé)探索微外顯子的功能作用的西班牙ICREA研究教授Manuel Irimia博士解釋說(shuō)，“微外顯子是一種短的DNA片段，它編碼幾個(gè)氨基酸，而氨基酸是蛋白的組成部分。雖然我們不知道其中的確切作用機(jī)制，但是在剪接過(guò)程中，僅僅包括或排除少數(shù)這些氨基酸，就能以高度精確的方式塑造蛋白的表面。因此，微外顯子剪接可以被看作是對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)中的蛋白進(jìn)行微手術(shù)的一種方式，修改它們與神經(jīng)元的高度特化的突觸中的其他分子的相互作用方式?！?/p>

在一項(xiàng)新的研究中，Irimia博士和ICREA研究教授Juan Valcárcel領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)如今發(fā)現(xiàn)微外顯子也存在于另一種類(lèi)型的細(xì)胞---胰腺中的內(nèi)分泌細(xì)胞---中，這些細(xì)胞在復(fù)雜的組織和器官中發(fā)揮著高度特化的功能。微外顯子剪接在胰島中很普遍，其中胰島是容納制造胰島素的β細(xì)胞的組織。相關(guān)研究結(jié)果于2023年2月9日在線發(fā)表在Nature Metabolism期刊上，論文標(biāo)題為“Pancreatic microexons regulate islet function and glucose homeostasis”。

這些作者在研究選擇性剪接在胰島生物學(xué)和維持血糖水平中的作用時(shí)取得了這一發(fā)現(xiàn)。他們研究了來(lái)自不同人類(lèi)和嚙齒動(dòng)物組織的RNA序列數(shù)據(jù)，特別是尋找與其他組織相比在胰島中發(fā)生不同剪接的外顯子。

他們的數(shù)據(jù)顯示，在胰島中特別富集的外顯子有一半是微外顯子，幾乎所有這些外顯子也在神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)與胰島細(xì)胞通過(guò)借用神經(jīng)元的調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行進(jìn)化的觀點(diǎn)相一致。

在胰島中發(fā)現(xiàn)的一百多種微外顯子中，大多數(shù)位于對(duì)胰島素分泌至關(guān)重要或與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的基因上。這項(xiàng)新的研究還顯示，RNA轉(zhuǎn)錄本中的微外顯子包含是由SRRM3控制的，SRRM3是一種與RNA分子結(jié)合的蛋白，由SRRM3基因編碼。這些作者發(fā)現(xiàn)高血糖水平同時(shí)誘導(dǎo)了SRRM3的表達(dá)和微外顯子的包含，這提示著對(duì)微外顯子剪接的調(diào)節(jié)可能在維持血糖水平方面發(fā)揮作用。

與IsletMIC相比，IsletLONG表現(xiàn)出不同的組織包含模式和保守性。圖片來(lái)自Nature Metabolism, 2023, doi:10.1038/s42255-022-00734-2。

為了進(jìn)一步了解胰島微外顯子的影響，這些作者利用在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)的人類(lèi)β細(xì)胞進(jìn)行了多種功能實(shí)驗(yàn)，以及利用缺乏SRRM3基因的小鼠進(jìn)行體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)剔除SRRM3或抑制單個(gè)微外顯子會(huì)導(dǎo)致β細(xì)胞的胰島素分泌受損。在小鼠中，微外顯子剪接變化改變了胰島的形狀，最終影響了胰島素的釋放。

這些作者還研究來(lái)自糖尿病患者和非糖尿病患者的基因和RNA轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)，并探索微外顯子與人類(lèi)代謝紊亂之間的潛在聯(lián)系。他們發(fā)現(xiàn)，影響微外顯子包含的遺傳變異與空腹血糖水平的變化以及2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。他們還發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的胰島中的微外顯子水平較低。

這些研究結(jié)果為探索通過(guò)調(diào)節(jié)剪接來(lái)治療糖尿病的新型治療策略鋪平了道路。論文第一作者Jonas Juan Mateu博士解釋說(shuō)，“在這項(xiàng)新的研究中，我們發(fā)現(xiàn)胰島微外顯子在胰島功能和葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用，有可能導(dǎo)致2型糖尿病的易感性。由于這個(gè)原因，微外顯子可能是治療2型糖尿病中功能失調(diào)的β細(xì)胞的理想治療靶標(biāo)。”

Juan Mateu博士補(bǔ)充說(shuō)，“目前有多種剪接調(diào)節(jié)劑可用于治療多種人類(lèi)疾病。八年前，當(dāng)我第一次開(kāi)始研究胰島中的剪接時(shí)，我想找出現(xiàn)有的剪接調(diào)節(jié)劑是否可以被重新用于治療糖尿病。我認(rèn)為我們離這個(gè)目標(biāo)又近了一步?！?/p>

雖然這項(xiàng)新的研究表明微外顯子在胰島生物學(xué)中起著重要的新作用但還需要開(kāi)展進(jìn)一步的研究來(lái)確定它們?cè)谶@種組織的發(fā)育過(guò)程中的確切影響。人們?cè)跈C(jī)制上還缺乏對(duì)每種微外顯子如何改變蛋白功能和影響胰島細(xì)胞的關(guān)鍵途徑的新見(jiàn)解。了解這一點(diǎn)將闡明它們?cè)谔悄虿『推渌c胰島有關(guān)的代謝性疾病中的確切生理作用。

這項(xiàng)新的研究增加了越來(lái)越多的證據(jù)，表明微外顯子在人類(lèi)發(fā)育、健康和疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Irimia博士解釋說(shuō)，“在我們首次報(bào)告它們的存在后不到10年，我們正在觀察到微外顯子是如何在具有需要高度特化功能（比如比如神經(jīng)遞質(zhì)或胰島素釋放和光轉(zhuǎn)導(dǎo)）的細(xì)胞中改變蛋白相互作用方式的關(guān)鍵元件?！?/p>

他總結(jié)道，“因此，我們預(yù)計(jì)微外顯子的突變會(huì)導(dǎo)致我們尚未了解其遺傳原因的疾病。我們正開(kāi)始在神經(jīng)發(fā)育和代謝紊亂以及視網(wǎng)膜病變的患者中尋找這些突變，然后設(shè)計(jì)可能的干預(yù)措施來(lái)治療這些疾病?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Jonàs Juan-Mateu et al. Pancreatic microexons regulate islet function and glucose homeostasis. Nature Metabolism, 2023, doi:10.1038/s42255-022-00734-2.