伏隔核（NAc）與動物的行為動機有關(guān)，其與腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）聯(lián)系，并可以以直接和間接的方式調(diào)節(jié)多巴胺神經(jīng)元的活動。約95%的伏隔神經(jīng)元為中棘神經(jīng)元（MSNs），其在分子特性和功能上表現(xiàn)出很大的異質(zhì)性。在經(jīng)典的紋狀體模型中，表達多巴胺受體1（D1R）或多巴胺受體2（D2R）的MSNs以相反的方式運作。然而，最近的研究表明，NAc內(nèi)的MSNs功能并不依賴于它們所表達的多巴胺受體的類型。

在此背景下，2023年2月6日，中國科學院朱英杰課題組在Cell Reports發(fā)文揭示了NAc不同亞區(qū)的神經(jīng)元對行為動機的相反調(diào)控作用。

NAc的外側(cè)殼（NAcLat）支配VTA的外側(cè)部分，解除抑制多巴胺神經(jīng)元，而NAc的內(nèi)側(cè)殼（NAcMed）支配內(nèi)側(cè)VTA，并對多巴胺神經(jīng)元產(chǎn)生直接抑制作用。為了探究不同NAc亞區(qū)神經(jīng)元對行為的調(diào)控作用，課題組由此設(shè)計實驗：1.自我光激活實驗：小鼠用鼻子戳目標洞口以獲得對特定腦區(qū)的光刺激。2. 實時位置偏好測試（RTPP）：當小鼠進入目標腔室受到對特定神經(jīng)元的光刺激。結(jié)果顯示：當刺激對象是NAcLat時，小鼠戳鼻子次數(shù)和目標腔室的條件性位置偏好CPP顯著增加，而刺激NAcMed則誘發(fā)了小鼠對目標腔室的條件性位置厭惡，即NAcLat和NAcMed的激活分別誘導了強化和回避行為。

圖1|自我光激活測試和RTPP結(jié)果

隨后，課題組以水作為獎賞源，并用微型頭戴式顯微鏡記錄單神經(jīng)元鈣活性，發(fā)現(xiàn)在飲水動作發(fā)生后，大多數(shù)NAcLat神經(jīng)元被激活，而多數(shù)NAcMed被抑制。這進一步證明了NAc兩種神經(jīng)元對獎賞行為的不同調(diào)控作用。

圖2|微型頭戴式顯微鏡對飲水動作發(fā)生后的兩種神經(jīng)元鈣活性記錄結(jié)果

隨后，課題組預先給予氣味作為條件性刺激（CS），而小鼠不定時飲用相同氣味的水作為非條件性刺激(US)。在獎賞聯(lián)想學習訓練過程中，小鼠在聞到氣味后會越來越傾向于做出飲水動作以尋求獎賞。鈣成像結(jié)果顯示：在訓練過程中，NAcLat神經(jīng)元在小鼠聞到氣味后的激活率越來越高，而NAcMed神經(jīng)元的抑制率也越來越高。這些結(jié)果表明，在獎賞學習過程中，NAcLat和NAcMed分別招募了越來越多的興奮性和抑制性神經(jīng)元。

圖3|獎賞聯(lián)想學習過程中NAcLat和NAcMed神經(jīng)元的鈣活動

神經(jīng)元被連接的方式會影響它們的放電模式。NAc神經(jīng)元的活動受到其興奮性輸入的強烈影響。逆向示蹤免疫染色結(jié)果顯示：島葉皮層（Ins）優(yōu)先靶向NAcLat，而vHipp投射則偏向于NAcMed；此外，NAcLat和NAcMed受來自不同亞區(qū)域的BLA神經(jīng)元支配，NAcMed接收來自BLA的內(nèi)側(cè)和尾側(cè)的輸入，而投射到NAcLat的神經(jīng)元位于BLA的吻側(cè)和外側(cè)。

鈣成像結(jié)果顯示：島葉皮層的活動在對獎賞和獎賞相關(guān)線索的反應下顯著增加，而NAcMed投射的vHipp神經(jīng)元被獎賞相關(guān)線索所抑制;NAc投射的BLA神經(jīng)元對獎賞相關(guān)刺激也表現(xiàn)出不同的反應——聯(lián)想學習后，NAcLat投射的BLA神經(jīng)元對CS和US呈現(xiàn)的反應普遍增加，而NAcMed投射的BLA神經(jīng)元的活動減少。這些結(jié)果表明 NAc亞區(qū)的反應差異是神經(jīng)輸入差異的結(jié)果。

圖4|NAc中不同的神經(jīng)輸入造成獎賞聯(lián)想學習過程中的神經(jīng)元活動不同

主成分分析（PCA）結(jié)果表明NAcLat和NAcMed之間的轉(zhuǎn)錄譜存在顯著差異。Grin2a和 Gabrg2分別在NAcLat和NAcMed中優(yōu)先表達。此外，參與興奮性突觸后功能調(diào)節(jié)的基因（Mef2c、Rgs4、Igsf11、Slc8a2、Cacnb3）在NAcLat中富集。相比之下，與GABA能突觸傳遞有關(guān)的基因（Slc6a1、Baiap3、Hap1）在NAcMed中富集。這些結(jié)果進一步證明了NAc兩種亞區(qū)神經(jīng)元的差異性。

圖5|生信分析結(jié)果

空間轉(zhuǎn)錄組學分析與原位雜交顯示，Nts在NAcLat中富集，而Cartpt在NAcMed中高表達。進一步的免疫染色結(jié)合鈣成像的結(jié)果顯示：小鼠食用美食將顯著激活NAcNts神經(jīng)元，并持續(xù)抑制NAcCartpt神經(jīng)元的活性；且光遺傳激活NAcNts神經(jīng)元易引起自我刺激及位置偏好，而激活NAcCartpt神經(jīng)元誘導位置厭惡，這進一步證明了這些不同NAc神經(jīng)元種群在獎勵處理中的相反作用。

圖6|光遺傳激活兩種神經(jīng)元對小鼠獎賞相關(guān)行為影響不同

總之，該研究揭示了NAcLat和NAcMed中的神經(jīng)元在行為動機中扮演著相反的角色，它們對獎勵的反應、接收輸入的大腦區(qū)域和轉(zhuǎn)錄譜等方面都有所不同。該研究提供了對NAc功能更全面的理解，并將有助于未來發(fā)展治療藥物成癮和抑郁癥等獎賞相關(guān)疾病的治療策略。

文章來源

https:///10.1016/j.celrep.2023.112069