《Cureus》2023年1月 5日在線發(fā)表日本長(zhǎng)久手Aichi Medical University的Kazuhiro Ohtakara , Kuniaki Tanahashi, Takeshi Kamomae等撰寫(xiě)的《10次分割（射波刀）立體定向放射外科治療過(guò)程中腦轉(zhuǎn)移瘤縮小和移位與遲發(fā)后遺癥的相關(guān)性:提示腫瘤根除和癥狀性放射壞死之間的劑量差異。Correlation of Brain Metastasis Shrinking and Deviation During 10-Fraction Stereotactic Radiosurgery With Late Sequela: Suggesting Dose Ramification Between Tumor Eradication and Symptomatic Radionecrosis》（doi: 10.7759/cureus.33411.）。

引言

由于目前意識(shí)到≦5次分割（fr） 的腦耐受性有限，>5次分割立體定向放射外科(SRS)已越來(lái)越多地用于腦轉(zhuǎn)移瘤(BMs)。分割SRS治療期間頭顱內(nèi)的靶體積/結(jié)構(gòu)變化和/或移位可能是不可預(yù)測(cè)的，仍不確定影響治療準(zhǔn)確性的關(guān)鍵不確定性，加上這些事件對(duì)長(zhǎng)期結(jié)果的影響。在本文中，我們描述了一個(gè)病例，對(duì)兩個(gè)具有挑戰(zhàn)性的腦轉(zhuǎn)移瘤用10次分割（fr） 的SRS治療，采用獨(dú)特的劑量梯度優(yōu)化策略，其中大的囊性腫瘤顯示與這種分次間變化伴遲發(fā)影像學(xué)后遺癥的有趣相關(guān)性（ the large cystic tumor revealed an intriguing correlation of such inter-fractional change with late radiographic sequela），這表明獲得長(zhǎng)期局部腫瘤控制和對(duì)癥狀性腦壞死免疫的劑量閾值（ a dose threshold for attaining long-term local tumor control and being immune to symptomatic brain necrosis）。

隨著有效滲透性的腦轉(zhuǎn)移瘤(BM)抗癌藥物的出現(xiàn)和發(fā)展，保留全腦放療(WBRT)作為最后的手段，以防止與WBRT相關(guān)的急性和晚期有害影響，并保持更好的神經(jīng)認(rèn)知功能，而無(wú)論是單次還是多次分割的立體定向放射外科(SRS)，在BM的管理中越來(lái)越重要和普遍。此外，由于改善預(yù)后和延長(zhǎng)生存期，在大體積BM患者中，SRS具有長(zhǎng)期良好的局部控制和安全性。對(duì)于具有挑戰(zhàn)性的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，如>3 cm的, SRS也有望作為比開(kāi)顱手術(shù)侵襲性小得多的的替代方案，而開(kāi)顱手術(shù)除了固有的侵襲性和患者的負(fù)擔(dān)外，還需要引發(fā)腦轉(zhuǎn)移播散的風(fēng)險(xiǎn)。

因?yàn)楫?dāng)代意識(shí)到≤5 fr SRS的大腦耐受性遠(yuǎn)低于先前的假設(shè)，超過(guò)5次分割(fr)的分割SRS (fSRS)已越來(lái)越多地用于特別是大體積和/或重要功能區(qū)位置的BM，以增強(qiáng)其療效和安全性。然而，仍不清楚SRS的最佳分割次數(shù)、劑量分布、腦耐受性和指征(如10fr)。此外，對(duì)最合適的生物效應(yīng)劑量(BED)模型(可以將任何分割劑量轉(zhuǎn)換為單次分割等效劑量)仍然存在爭(zhēng)議。此外，特別是超過(guò)一周的fSRS期間頭顱內(nèi)的靶體積/結(jié)構(gòu)變化和/或移位，可能是不可預(yù)測(cè)的，并造成嚴(yán)重的不確定性，影響治療的準(zhǔn)確性，因?yàn)槟壳傲餍械膱D像指導(dǎo)通?；?/span>顱骨匹配，而不是腫瘤本身。此類(lèi)事件如果明顯，將不可避免地導(dǎo)致對(duì)腫瘤和周?chē)＝M織的計(jì)劃劑量和實(shí)際劑量之間的逐漸差異[ Moreover, the target volume/configuration change and/or deviation within the cranium during fSRS, especially over one week, can be unpredictable and cause critical uncertainty affecting treatment accuracy, as the currently prevailing image guidance has been generally based on bone matching, not the tumor itself . Such events, if noticeable, can inevitably lead to a gradual discrepancy between the planned and delivered doses to both the tumor and the surrounding normal tissue]。

自2009年第一作者所在醫(yī)院臨床引入BM≥5 fr的無(wú)框架fSRS以來(lái)，這些可能的不確定性在一些患者中被考慮和觀察到。因此，這份警示報(bào)告于2014年首次發(fā)布。這些從定位圖像采集到治療完成期間可能發(fā)生的腫瘤變化，以及其變化的模式(縮小或增大)和不可避免的預(yù)測(cè)困難，最近已被一些研究者承。然而，仍不確定這些事件對(duì)長(zhǎng)期結(jié)果的影響，需要進(jìn)一步闡明，以?xún)?yōu)化fSRS的劑量分布，特別是腫瘤邊界內(nèi)外的劑量梯度程度和腫瘤劑量不均勻性。

在這里，我們描述了一個(gè)病例，兩個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤被認(rèn)為不能適應(yīng)≤5 fr SRS，用10 fr SRS治療。在這個(gè)病例中，大的囊性腦轉(zhuǎn)移瘤病變顯示了顯著的分割間改變和遲發(fā)影像學(xué)后遺癥與相關(guān)神經(jīng)癥狀加重之間有趣的相關(guān)性。相比之下，其他腦干病變?cè)?/span>fSRT期間沒(méi)有明顯變化，在大約6個(gè)月內(nèi)幾乎完全緩解，并在30.5個(gè)月時(shí)維持無(wú)放射性損傷。這兩種不同的臨床過(guò)程表明，在對(duì)癥狀性腦壞死免疫的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)局部腫瘤完全根除的劑量分叉（These two contrasting clinical courses suggest the dose ramifications for attaining complete local tumor eradication while being immune to symptomatic brain necrosis.）。

這項(xiàng)研究的概要此前已在2022年11月10日至12日舉行的第35屆日本放射腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上發(fā)表。

病例報(bào)告

63歲男性，食道鱗狀細(xì)胞癌術(shù)后一個(gè)月出現(xiàn)兩個(gè)囊性病變，分別位于左頂葉(19.9 cm³)和腦橋(1.1 cm³)。10 次分割（fr）SRS的原則如下:(1)53 Gy所覆蓋的非常不均勻的總腫瘤體積(GTV)劑量，α / β比值為10的生物效應(yīng)劑量 (BED10)≥80 Gy；(2) GTV邊界外的中等劑量溢出邊緣（moderate dose spillage margin outside the GTV boundary）:GTV邊緣外2-2.5 mm被37 Gy覆蓋，BED₁₀≈50 Gy； GTV邊界內(nèi)同心層壓，劑量陡增:（3）GTV邊緣內(nèi)2mm被≥62 Gy覆蓋，BED10≥100 Gy。在SRS完成時(shí)，頂葉病變表現(xiàn)出明顯的萎縮和背內(nèi)側(cè)移位（ dorsomedial shifting），GTV輕微開(kāi)敞（ slight evisceration of the GTV），隨后在4個(gè)月內(nèi)頂葉病變明顯消退。13.5個(gè)月時(shí)，在殘留的背側(cè)發(fā)現(xiàn)囊性改變。16.7個(gè)月時(shí)，腹側(cè)增強(qiáng)逐漸擴(kuò)大，背側(cè)囊性部分無(wú)增大。在T2加權(quán)圖像上，背側(cè)低信號(hào)殘留和腹側(cè)等信號(hào)模糊分界部分形成對(duì)比。17.4個(gè)月病灶切除期間及術(shù)后病理檢查僅顯示壞死。30.5個(gè)月時(shí)，患者出現(xiàn)左側(cè)視野缺損，未復(fù)發(fā)。相比之下，腦橋病變在10 fr SRS期間沒(méi)有明顯變化，并且在6個(gè)月內(nèi)幾乎完全緩解，在30.5個(gè)月時(shí)沒(méi)有放射性損傷。

63歲男性，表現(xiàn)為不穩(wěn)和右側(cè)偏癱（ unsteadiness and right-sided hemiparesis）。一個(gè)月前，患者接受了胸腔鏡手術(shù)(視頻輔助胸腔鏡手術(shù))，隨后接受了三個(gè)療程的新輔助化療，包括多西他賽、順鉑和5-氟尿嘧啶(DCF)治療胸廓下段食管鱗狀細(xì)胞癌(SCC)[ollowing three courses of neoadjuvant chemotherapy consisting of docetaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil (DCF) for squamous cell carcinoma (SCC) of the lower thoracic esophagus]。根據(jù)八聯(lián)國(guó)際癌癥控制標(biāo)準(zhǔn)定義的腫瘤、淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移(TNM)分級(jí)系統(tǒng)[based on the tumor, node, and metastasis (TNM) grading system defined by the Eight Union for International Cancer Control criteria. ]，初始臨床和術(shù)后病理分期分別為III (cT3 N2 M0)和IIIB (ypT2 N2 M0)。手術(shù)前兩天獲得的18F -氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示，即使回顧性綜述，已有的胸部病變和任何明顯的大腦異常也有部分反應(yīng)?；颊咴谛g(shù)后36天開(kāi)始出現(xiàn)右側(cè)無(wú)力，隨后出現(xiàn)感覺(jué)障礙、視野缺損、構(gòu)音障礙和步態(tài)不穩(wěn)，幾天后逐漸惡化。影像學(xué)檢查顯示位于左側(cè)頂葉和橋腦的兩個(gè)囊性強(qiáng)化病變，最大直徑分別為41mm和16mm(圖lA-1L)。

圖1.用于10次分割立體定向放射外科計(jì)劃的磁共振圖像。圖像為對(duì)比增強(qiáng)(CE) T1加權(quán)圖像(T1-WI) (A-C, G-I)；T2-WI加權(quán)圖像(D-F, J-L)；軸位圖像(A, D, G, J);冠狀位圖像(B, E, H, K);(A-F)左側(cè)頂葉囊性病變(A中箭頭)與周?chē)罅磕X水腫和囊腫內(nèi)液體沉積相關(guān)(D中虛線箭頭)。病變的腹側(cè)靠近側(cè)腦室壁(F中箭頭)。(G-I, J-L)腦橋囊性病變(G中箭頭)伴輕度病灶周?chē)[。

這些神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要?dú)w因于與大面積病灶周?chē)?/span>腦水腫相關(guān)的頂葉病變的腫塊占位效應(yīng)。經(jīng)過(guò)多學(xué)科研究，這些腦轉(zhuǎn)移瘤最初使用10 fr SRS治療(圖2，3A- -3F,表1)。每個(gè)腫瘤總體積(GTV)為19.93 cm³和1.09 cm³，定義為包含幾乎與T2加權(quán)圖像(T2-WI)上可見(jiàn)腫塊一致的增強(qiáng)病灶(圖1A- -1L,3A- - 3F)。

表1.為計(jì)劃劑量分布確定的靶體積和相關(guān)劑量學(xué)參數(shù)。劑量計(jì)算算法為射線跟蹤，計(jì)算格柵尺寸為0.98x1.00x0.98 mm。頂葉和腦橋的腫瘤總體積(GTV)最大劑量分別為81.6 Gy和76.9 Gy。在每個(gè)最大劑量下，等劑量百分比歸一化至100%。以2Gy為單位的等效劑量(EQD2)是α / β比值為10的生物效應(yīng)劑量(BED10)，即以每次分割為2Gy的等效總劑量。

圖2.腦轉(zhuǎn)移瘤10次分割立體定向放射外科劑量處方及分配設(shè)計(jì)原則。

劑量分配設(shè)計(jì)最優(yōu)先考慮的基礎(chǔ)是腫瘤總體積(GTV)邊界，而不是添加邊緣外擴(kuò)的計(jì)劃靶體積(PTV)。劑量處方基于生物效應(yīng)劑量(BED)，該生物效應(yīng)劑量(BED)來(lái)自alpha/beta比值為10的線性二次公式(BED10)，以及GTV邊界內(nèi)外的三層劑量梯度優(yōu)化。GTV邊緣覆蓋53 Gy，其中BED10≥80 Gy，這是高度優(yōu)先的。為了確保GTV邊界外的劑量溢出(衰減)范圍適中，而不太陡峭或平緩，GTV邊緣外放2-3毫米被37 Gy覆蓋，BED10≈50 Gy。為了在GTV邊界內(nèi)實(shí)現(xiàn)同心層壓式的急劇劑量增加，通過(guò)有意地將中心劑量增加≥71 Gy (BED10≥120 Gy)，在GTV邊緣外放2 mm內(nèi)覆蓋≥62 Gy (BED10≥100 Gy)。37、53、62和71 Gy的BED10分別對(duì)應(yīng)50.7、81.1、100.4和121.4 Gy。53Gy的最大劑量或%等劑量線的恒定，即GTV劑量的不均勻程度，被認(rèn)為是不顯著的，在最大劑量時(shí)允許有大約106Gy的變化。

圖3.靶定義、計(jì)劃劑量分布和劑量-體積直方圖。圖像顯示頂葉病變(A-C);腦橋病變(D-F);靶標(biāo)定義包括腫瘤總體積(GTV)和其他兩個(gè)劑量評(píng)估對(duì)象(A, D);計(jì)劃劑量分布(B, E);劑量-體積直方圖(C, F)。

fSRS使用CyberKnife (CK) M6?(Sunnyvale，CA: Accuray Inc.)和專(zhuān)用治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS) Precision?(Sunnyvale，CA: Accuray Inc.)實(shí)現(xiàn)。我們沒(méi)有針對(duì)每個(gè)腫瘤單獨(dú)計(jì)劃，而是采用單一計(jì)劃(路徑)同時(shí)進(jìn)行綜合優(yōu)化，以有效地照射多個(gè)靶標(biāo)，使用6 MV x射線，來(lái)自71個(gè)節(jié)點(diǎn)的127束射線，其中使用專(zhuān)用的常規(guī)十二面形可變尺寸準(zhǔn)直器Iris?(Sunnyvale, CA: Accuray Inc.)，準(zhǔn)直器尺寸為10、15、20、25、30和35 mm。優(yōu)化算法是最新的CK-VOLO?(Sunnyvale, CA: Accuray Inc.)。

在TPS上計(jì)算的估計(jì)治療時(shí)間(ETM)為每次分割28分鐘。這種單路徑方案的綜合順序多靶點(diǎn)照射技術(shù)，在保留方案質(zhì)量的同時(shí)，顯著縮短了治療時(shí)間，擴(kuò)大了CK在多個(gè)BM中的應(yīng)用。在27例5 - 12個(gè)病灶的病例中，平均ETM為每次分割40.2分鐘(每個(gè)病灶6.0分鐘)，最大52分鐘。自2018年以來(lái)，我們實(shí)施了劑量處方和分配設(shè)計(jì)原則，以獲得較好的腫瘤反應(yīng)和較高的長(zhǎng)期維持率，無(wú)論治療方式或技術(shù)如何不同。這些總結(jié)如下(圖2):(1)在典型病例中，增強(qiáng)腫塊的形態(tài)等于或略大于T2-WI上可見(jiàn)的腫塊，GTV被定義為增強(qiáng)病灶，如上所述(圖1A  - -1L,3A- - 3F)。因此，T1/T2匹配(對(duì)比增強(qiáng)T1-加權(quán)圖像{CE T1- wi} vs. T2- wi)是強(qiáng)制性的。在T1/T2不匹配的情況下，如對(duì)比劑過(guò)度滲出或模糊增強(qiáng)，優(yōu)先考慮T2- wi上可見(jiàn)腫塊。(2)無(wú)論腫瘤體積和/或位置如何，將BED保留到GTV邊緣，同時(shí)優(yōu)化GTV邊界內(nèi)外的劑量梯度。我們?cè)贕TV邊界附近使用基于BED的三層劑量處方，而不是像通常那樣使用單一的等劑量處方，用于添加邊緣外放的計(jì)劃靶體積(PTV)邊緣。BED基于alpha/beta比值為10 (BED10)的線性二次公式，GTV邊緣≥98% (D98%)由優(yōu)先級(jí)最高的≥80 Gy的BED10覆蓋。GTV邊界外和GTV邊界內(nèi)的劑量梯度優(yōu)化策略如圖2所示。(3)為降低放射性損傷風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)GTV大小、位置和多靶點(diǎn)距離，細(xì)化各種靈活劑量fr (3-15 fr，主要為3、5、8、10 fr)，降低對(duì)劑量干擾的敏感性。實(shí)際計(jì)劃劑量分布及相關(guān)參數(shù)見(jiàn)圖3A - -3F,3F，，4A,4A，，4B,4B，表1。fSRS1。fSRS在計(jì)劃圖像采集后2天開(kāi)始，并在5和10 fr獲得T2-WI，以評(píng)估分?jǐn)?shù)間變化(圖(圖5A- - 5S)。

圖4.立體定向放射外科治療前照射等劑量體積與每個(gè)腫瘤總體積的比較。圖像顯示(A)頂葉病變，(B)腦橋病變。放射等劑量體積(IIV)是指至少接受相應(yīng)劑量照射的總體積，包括腫瘤總體積(GTV)和周?chē)竽X。虛線表示每個(gè)GTV對(duì)應(yīng)的IIV和劑量。

圖5.在立體定向放射外科治療前兩天獲得T2加權(quán)圖像，分別為5和10次分割。圖像顯示(A)分割SRS (fSRS)和MRI采集的實(shí)際時(shí)間表;(B-J)頂葉病變;(K-S)腦橋病變;(B-G, K-P)軸位圖像;(H-J, Q-S)矢狀位;(B, E, H, K, N, Q)fSRS治療前 (pre);(C, F, I, L, O, R)在5次分割(fr)時(shí);和(D, G, J, M, P, S)在10次分割（fr）時(shí)。這些T2加權(quán)圖像數(shù)據(jù)集被共同注冊(cè)到專(zhuān)用工作站MIM MaestroTM(克利夫蘭，OH: MIM Software)，然后通過(guò)顱骨融合彼此一致。fSRS前的GTV 分別用紅色和綠色進(jìn)行軸位和矢狀位勾畫(huà)。在頂葉病變中，在5fr (F, I中的虛線箭頭)觀察到病變輕微背正中移位，同時(shí)先前存在的液體沉積消失(E, H中的箭頭)。在10fr, GTV降低39% (7.71 cm³)(19.93至12.22 cm³)，腫瘤中心背正中移位，腫塊占位效應(yīng)改善。在5和10 fr時(shí)，GTV與初始尺寸相比，背側(cè)有輕微的敞開(kāi)保持不變。在腦橋病變中，除了周?chē)p度腦水腫消退外，未觀察到明顯變化。

在頂葉病變中，盡管fSRT仍按照最初的計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行，但在5fr時(shí)觀察到GTV在初始GTV尺寸的背側(cè)有輕微的敞開(kāi)，囊腫內(nèi)容物中液體沉降水平消失。然而，在10 fr完成時(shí)，觀察到明顯的GTV縮小(初始體積的61%)和相同程度的背內(nèi)側(cè)GTV敞開(kāi)，盡管顱骨內(nèi)的病變中心明顯偏移。這些分割間的變化導(dǎo)致腹側(cè)腦室旁腦白質(zhì)的意外高劑量暴露。fSRS期間神經(jīng)系統(tǒng)癥狀逐漸改善，近1個(gè)月內(nèi)完全緩解。在fSRS完成后6天使用Nivolumab (240 mg /個(gè)體)，然而，由于開(kāi)始兩周后出現(xiàn)癥狀性肺部不良反應(yīng)，不得不放棄進(jìn)一步的抗癌藥物，為此需要在3個(gè)月內(nèi)逐步減少類(lèi)固醇藥物的使用。頂葉病變顯示腫瘤和周?chē)[明顯消退，在T2-WI上留下低信號(hào)的瘢痕樣病變(0.94 cm3，初始GTV的4.8%)，4.3個(gè)月時(shí)微弱增強(qiáng)(圖(圖6A - - 6T )。

圖6.左頂葉腦轉(zhuǎn)移的系列磁共振圖像。圖像顯示(A-E, K-O)軸向CE-T1-WI;(F-J, P-T)軸向T2-WI;(A, F)fSRS前 (pre);(B, G) 1.7個(gè)月時(shí);(C, H) 4.3個(gè)月時(shí);(D, I) 10.5個(gè)月;(E, J) 13.5個(gè)月;(K, P) 14.5月;(L, Q) 16.7個(gè)月;(M, R) 17.3個(gè)月;(N, S) 19個(gè)月;(O, T)；30.5個(gè)月。這些串行圖像數(shù)據(jù)集在MIM MaestroTM (Cleveland, OH: MIM Software)上共同注冊(cè)和融合。4.3月和17.3月CE-T1-WI和/或T2-WI上可見(jiàn)腫塊體積分別為0.94和3.19 cm3。13.5個(gè)月時(shí)，殘余病變的腹側(cè)和背側(cè)分別可見(jiàn)增強(qiáng)(E中箭頭所示)和囊性改變(J中箭頭所示)。CE:對(duì)比度增強(qiáng);T1-WI: T1 -加權(quán)圖像;T2-WI: T2加權(quán)圖像.

盡管在10.5個(gè)月時(shí)，腫瘤持續(xù)顯著消退，但在13.5個(gè)月時(shí)，殘余部分腹側(cè)增強(qiáng)輕微增加，背側(cè)囊性增大，同時(shí)發(fā)現(xiàn)病灶周?chē)?/span>腦水腫增加，這表明腫瘤可能從53Gy的覆蓋不足部分再次生長(zhǎng)。16.7個(gè)月時(shí)，腹側(cè)增強(qiáng)逐漸擴(kuò)大，病灶周?chē)?/span>腦水腫加重，背側(cè)囊性部分未見(jiàn)腫大，而患者神經(jīng)功能未見(jiàn)惡化。然而，在17.2個(gè)月時(shí)，患者出現(xiàn)癲癇，隨后神經(jīng)系統(tǒng)惡化，包括右側(cè)無(wú)力、語(yǔ)言障礙和視野缺陷。17.3個(gè)月時(shí)的磁共振成像(MRI)顯示腹側(cè)增強(qiáng)部分進(jìn)一步增大，并轉(zhuǎn)變?yōu)橛鹈珷?，而背?cè)囊性部分沒(méi)有增大。值得注意的是，在T2-WI上，背側(cè)低強(qiáng)度殘余和腹側(cè)等強(qiáng)度模糊分界部分形成對(duì)比。這些結(jié)果與fSRS期間周?chē)X動(dòng)態(tài)劑量學(xué)變化以及GTV顯著相關(guān)(圖(圖7A- - 7H)。

圖7 立體定向放射外科完成時(shí)計(jì)劃劑量與實(shí)際吸收劑量之間的差異及其與病灶切除術(shù)前磁共振圖像的比較。軸位圖像(A-D, G, H);矢狀位圖像(E, F);T2-wi (a, b, e-h);CE-T1-wi (c, d);fSRS 前(pre) (A, E);在10 fr (B, F)時(shí);fSRS 17.3個(gè)月后,就在顱骨切開(kāi)術(shù)(C, D、G H)。計(jì)劃代表等劑量線疊加到T2-WI (A, B, E, F)。值得注意的是,鄰近腦實(shí)質(zhì)的最大劑量終于在GTV腹側(cè)增加了7.5 Gy /分割(B, F)。在T2-WI,背側(cè)殘余低信號(hào)穩(wěn)定(D)以淺藍(lán)色高亮顯示,箭頭和腹側(cè)等信號(hào)邊界不清的擴(kuò)大組件(橙色,虛線箭頭在D中表示)對(duì)比。CE:對(duì)比增強(qiáng);T1-WI: T1 -加權(quán)圖像;T2-WI: T2加權(quán)圖像

患者在17.4個(gè)月時(shí)通過(guò)ViewSiteTM腦通路系統(tǒng)(VBAS?)(Boca Raton, FL: Vycor Medical)進(jìn)行了病灶切除術(shù)。在手術(shù)中，一個(gè)提示壞死的彈性硬塊，包含一個(gè)與側(cè)腦室壁相鄰的液化變性組織，被完全切除。術(shù)中及永久性病理檢查均顯示腦實(shí)質(zhì)壞死及反應(yīng)性改變，未見(jiàn)惡性腫瘤?；颊咧饾u恢復(fù)了獨(dú)立生活，盡管視野障礙，很少出現(xiàn)癲癇發(fā)作。23.2個(gè)月時(shí)，MRI顯示瘤腔體附近腹側(cè)強(qiáng)化區(qū)輕微增大，30.5個(gè)月時(shí)無(wú)后續(xù)加重(圖(圖6aA - - 6T)。相比之下，在fSRS期間，腦橋病變無(wú)明顯變化(圖5A - -5S)，5S)，腫瘤在幾個(gè)月內(nèi)逐漸縮小，7.5個(gè)月時(shí)幾乎完全緩解，維持在30.5個(gè)月(圖(圖8A - - 8J)。30.5個(gè)月時(shí)，除視野缺損外，患者一般情況不顯著，無(wú)復(fù)發(fā)跡象。

圖8.腦橋腦轉(zhuǎn)移瘤的系列磁共振圖像。圖像顯示(A-E)軸向CE-T1-WI;軸向T2-WI (F-J);前fSRS (pre) (A, F);在fSRS后1.7個(gè)月(mo)時(shí)(B, G);4.3個(gè)月時(shí)(C, H);7.5個(gè)月時(shí)(D, I);在30.5個(gè)月時(shí)(E, J)。這些串行圖像數(shù)據(jù)集在MIM MaestroTM (Cleveland, OH: MIM Software)上共同注冊(cè)和融合。CE:對(duì)比度增強(qiáng);T1-WI: T1 -加權(quán)圖像;T2-WI: T2加權(quán)圖像

討論：

在孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移而無(wú)額外的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)性疾病的患者中，特別是對(duì)有限數(shù)目的BM，長(zhǎng)期的局部腫瘤控制和安全性是對(duì)于SRS治療來(lái)說(shuō)前所未有的要求。在這種情況下，當(dāng)SRS治療后的最大反應(yīng)導(dǎo)致殘余存活組織的部分反應(yīng)時(shí)，除非持續(xù)的抗癌藥物有效地抑制這種，否則BM最終將不可避免地代表再生長(zhǎng)。此外，在有癥狀的患者中，早期和充分的BM萎縮而不加重周?chē)?/span>腦實(shí)質(zhì)水腫和消除相關(guān)的腫塊占位效應(yīng)和癥狀是可取的，與預(yù)期的預(yù)后無(wú)關(guān)。為了獲得初始良好的腫瘤反應(yīng)及其長(zhǎng)期維持，即持續(xù)的腫瘤消退，除了良好的“部分反應(yīng)”外，包括顯微鏡下的腦浸潤(rùn)在內(nèi)的局部腫瘤完全根除，以及預(yù)防出現(xiàn)難看的和不像樣的影像學(xué)改變的腦損傷需要未計(jì)劃的干預(yù)（presents unsightly and unpresentable radiographic change requiring unplanned intervention ），因此最終是有必要的。在這方面，如前所述，考慮到大腦對(duì)≤5 fr SRS的耐受性非常有限，目前流行的分割非常有限的SRS方案將具有很大的局限性。為了克服≤5 fr SRS的局限性，將期望和需要適當(dāng)?shù)膶?shí)施≦5 fr SRS，但尚未建立。

自2010年2月首次臨床引入以來(lái)，10 fr帶有正向計(jì)劃動(dòng)態(tài)適形弧( forward-planned dynamic conformal arcs ，DCA)的SRS已被用于被認(rèn)為不能適應(yīng)≤5 fr的BM患者。這些病例包括直徑> 3cm的病例，在關(guān)鍵位置，和/或在重要結(jié)構(gòu)附近。直到2017年，42 Gy, BED₁₀≈60 Gy, 70-80%等劑量線(等中心劑量:52.5-60 Gy, BED₁₀為80-96 Gy)通常被處方到PTV邊緣(GTV +各向同性1 mm邊緣)，其中GTV邊緣劑量(例如D98%)通常是多變的，固有的模糊。在DCA計(jì)劃中，PTV (GTV + 1 mm)邊界外的劑量梯度通常過(guò)于陡峭，無(wú)法完全覆蓋固有的不確定性，包括分割間和分割內(nèi)的變化以及微觀腦浸潤(rùn)。通過(guò)我們8年的經(jīng)驗(yàn)，作者得出結(jié)論，上述劑量(BED₁₀)及其分布不足以在6 - 12個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)持續(xù)的高速率腫瘤消退，劑量增加和劑量分布的修復(fù)都是必要的。

2013年，Matsuyama等指出，BED10≥80 Gy的2-10 fr SRS治療對(duì)腦轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌提供了較好的局部控制。他們的劑量處方是基于90%等劑量覆蓋PTV的95% (GTV + 1-2 mm邊緣外擴(kuò))，一個(gè)不均勻的GTV劑量。他們還提到了幾例有癥狀的腦壞死病例，這些病例對(duì)藥物治療無(wú)效。因此，對(duì)該報(bào)告進(jìn)行了重新架構(gòu)，并將基于BED10的劑量處方≥80 Gy納入了我們的fSRS原則。因此，為了確保進(jìn)一步的安全性并改善局部控制，作者大幅修改了之前提到的方案，即BED10≥80 Gy到“GTV”邊緣，同時(shí)內(nèi)部劑量增加和分割顯著增加。自2018年臨床實(shí)施以來(lái)，如本報(bào)告所述，在大多數(shù)BM患者中，fSRS在一年內(nèi)觀察到最大反應(yīng)的顯著改善和更高的無(wú)進(jìn)展率。然而，盡管劑量增加，少數(shù)患者仍在不到兩年的時(shí)間內(nèi)病理證實(shí)或臨床明確地再生長(zhǎng)。我們認(rèn)為，迄今為止，特別是在沒(méi)有接受抗癌藥物的情況下，53 Gy / 10 fr的GTV邊緣劑量已被公認(rèn)為實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期局部控制的最低要求。在目前的頂葉病變中，雖然部分GTV邊緣最終接受照射<53 Gy，但53 Gy的計(jì)劃GTV覆蓋率為99.5%。如果53Gy被重新調(diào)整到覆蓋98%的GTV，可能沒(méi)有完成完全的腫瘤緩解。

除了腫瘤控制的最佳劑量外，對(duì)于10 fr SRS，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)需要非計(jì)劃治療的放射性損傷風(fēng)險(xiǎn)的劑量-體積閾值仍然不清楚。在這方面，所提出的包括整個(gè)輻照等劑量體積的劑量-體積關(guān)系對(duì)于進(jìn)一步多方向拓寬分析是有價(jià)值的(圖4)。病灶切除前可見(jiàn)的3.19 cm³腫塊可能包括腦實(shí)質(zhì)來(lái)源的壞死，也包括腫瘤本身，即腫瘤壞死。即使這3.19 cm³的體積只有腦壞死，接受≥45 Gy的腦容積也會(huì)主要導(dǎo)致癥狀性腦壞死，因?yàn)榻邮?/span>≥48 Gy的腦容積為25 cm3 (23.12 cm³ = 19.93{初始GTV} + 3.19)。此外，這3.19 cm³的體積小于fSRS期間GTV減少的體積(7.71 cm³)。對(duì)于5 fr SRS，總?cè)?/span>積≥20 Gy與腦壞死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而5 fr的20 Gy通常被用作短期WBRT。實(shí)際上，較高的劑量，如≥30 Gy，更準(zhǔn)確和更具體地，低劑量和高劑量體積的平衡，將決定腦壞死的嚴(yán)重程度。此外，與表面位置相比，皮層下深層實(shí)質(zhì)，特別是側(cè)腦室和/或胼胝體附近的深層腦白質(zhì)，本質(zhì)上對(duì)放射性損傷敏感。

在本例中，意外的高劑量暴露于脆弱的室旁深層腦白質(zhì)與晚期有害影響顯著相關(guān)。一般來(lái)說(shuō)，不均勻的靶劑量與靶外較陡的劑量梯度有關(guān)，從而使正常組織劑量最小化，反之亦然。此外，在GTV內(nèi)急劇增加劑量可能有助于克服潛在的輻射抵抗性?xún)?nèi)部低血管缺氧狀況，并導(dǎo)致fSRT期間早期和明顯的腫瘤縮小，但也會(huì)使周?chē)拇竽X更容易受到較高劑量的暴露。因此，非常不均勻的GTV劑量將是一把雙刃劍，使我們?cè)趦?yōu)化GTV邊界內(nèi)的劑量梯度程度方面陷入困境。所述頂骨病變的背內(nèi)側(cè)部分間移位模式與先前報(bào)道的2014年患者(病例3)非常相似，主要為實(shí)質(zhì)型。這些動(dòng)態(tài)模式在一定程度上可以根據(jù)每個(gè)部位、組織學(xué)(放射敏感性)和/或受影響的腦畸形特征進(jìn)行預(yù)測(cè)。通過(guò)對(duì)各種分?jǐn)?shù)間變化的進(jìn)一步研究，在假設(shè)分割間變化具有可預(yù)測(cè)意義的前提下，可以考慮對(duì)劑量分布進(jìn)行異常和異常優(yōu)化，即在GTV邊界外有意設(shè)置非均勻各向異性劑量溢出邊界和/或避免GTV邊界部分內(nèi)劑量急劇增加。

在本例中，單劑量nivolumab (240 mg)對(duì)臨床病程的影響，特別是抗腫瘤療效的潛在增強(qiáng)，并沒(méi)有超出推測(cè)或想象的范圍，包括可能的異常效應(yīng)。在任何情況下，類(lèi)固醇治療相關(guān)的肺部不良反應(yīng)，在三個(gè)月內(nèi)逐漸減少，將大大有助于周?chē)竺娣e水腫的穩(wěn)定。

本報(bào)告有幾個(gè)固有的局限性，基于此的論點(diǎn)需要進(jìn)一步調(diào)查。這兩個(gè)囊性病變?cè)诓±砩衔醋C實(shí)為起源于食管的鱗狀細(xì)胞癌。對(duì)于分割間變化，不能否認(rèn)在等待fSRS的兩天內(nèi)，腫瘤可能增大和/或移位并伴有腦水腫加重，尤其是頂葉病變。由于隨訪時(shí)間限制在2.5年，腦干病變是否局部腫瘤完全根除，此后腦干病變是否為有癥狀的放射性損傷，以及頂葉放射性損傷以后是否得到穩(wěn)定，目前尚不清楚。

假設(shè)fSRS包含了從計(jì)劃圖像采集到照射完成期間腫瘤和周?chē)竽X的實(shí)際吸收劑量的動(dòng)態(tài)和不可預(yù)測(cè)的性質(zhì)（on the assumption that fSRS entails the dynamic and unpredictable nature of the actual absorbed doses to both the tumor and surrounding brain during the period from planning image acquisition to irradiation completion），在任何情況下，應(yīng)該通過(guò)對(duì)大量病例的進(jìn)一步調(diào)查來(lái)確定適合10 fr SRS劑量的最佳劑量分布和候選劑量。

結(jié)論

總之，10 fr SRS與足夠的BED10可以為不適應(yīng)≤5 fr SRS的BM提供更好的腫瘤反應(yīng)和安全性。雖然非常不均勻的GTV劑量有助于早期和充分的腫瘤收縮和后續(xù)的局部腫瘤根除（subsequent local tumor eradication），但分割SRS (fSRS)期間腫瘤顯著收縮不可避免地導(dǎo)致不必要的高劑量暴露于周?chē)竽X，這可能導(dǎo)致需要干預(yù)的晚期放射性損傷。考慮到腫瘤和周?chē)竽X實(shí)際吸收劑量的動(dòng)態(tài)性和不可預(yù)測(cè)性，應(yīng)通過(guò)進(jìn)一步研究確定最佳劑量。

在GTV邊界附近，含有足夠BED10的十次分割SRS以及適當(dāng)?shù)膭┝刻荻?，可以為不耐受? fr SRS的BM提供更好的腫瘤反應(yīng)和安全性。非常不均勻的GTV劑量有助于早期和充分的腫瘤縮小、癥狀緩解和隨后的局部腫瘤根除，然而，fSRS期間明顯的腫瘤縮小和/或移位不可避免地導(dǎo)致不必要的高劑量暴露于周?chē)竽X，這可能導(dǎo)致需要干預(yù)的遲發(fā)放射性損傷。