約有一半的1型或2型糖尿病患者會出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變（peripheral neuropathy）---無力、麻木和疼痛，主要在手和腳。當(dāng)血液中循環(huán)的高濃度糖分損害周圍神經(jīng)時，就會出現(xiàn)這種情況。如今，在一項新的研究中，來自美國索爾克研究所的研究人員通過對小鼠的研究，發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致糖尿病相關(guān)周圍神經(jīng)病變的另一個因素：氨基酸代謝的改變。相關(guān)研究結(jié)果于2023年1月25日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Insulin-regulated serine and lipid metabolism drive peripheral neuropathy”。

這些作者發(fā)現(xiàn)，兩種相關(guān)氨基酸---絲氨酸和甘氨酸---水平較低的糖尿病小鼠患周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險更高。更重要的是，他們能夠通過在飲食中補充絲氨酸來減輕糖尿病小鼠的周圍神經(jīng)病變癥狀。

這項新的研究增加了越來越多的證據(jù)，表明一些經(jīng)常被低估的“非必需”氨基酸在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。這些發(fā)現(xiàn)可能提供了一種識別周圍神經(jīng)病變高風(fēng)險人群的新方法，以及一種潛在的治療方案。

論文通訊作者、索爾克研究所分子與細(xì)胞生物學(xué)實驗室的Christian Metallo教授說，“我們很驚訝，調(diào)高和調(diào)低一種非必需氨基酸對代謝和糖尿病并發(fā)癥有如此深刻的影響。這只是表明，我們所認(rèn)為的教條會在不同的情況下發(fā)生變化，比如在疾病條件下。”論文第一作者為Metallo實驗室博士后研究員Michal Handzlik。

氨基酸是構(gòu)成蛋白和稱為鞘磷脂的特殊脂肪分子的組成部分，鞘磷脂在神經(jīng)系統(tǒng)中含量豐富。氨基酸絲氨酸的低水平迫使身體在鞘磷脂中加入一種不同的氨基酸，從而改變其結(jié)構(gòu)。這些不典型的鞘磷脂隨后積累，這可能會導(dǎo)致周圍神經(jīng)損傷。雖然這些作者在糖尿病小鼠身上觀察到了這種積累，但同樣的氨基酸轉(zhuǎn)換和鞘磷脂變化發(fā)生在一種以周圍感覺神經(jīng)病變?yōu)闃?biāo)志的罕見人類遺傳病中，表明這一現(xiàn)象在許多物種中是一致的。

為了確定長期的慢性絲氨酸缺乏是否會驅(qū)動周圍神經(jīng)病變，Metallo團隊給小鼠喂食了對照飲食或無絲氨酸飲食，并結(jié)合低脂肪或高脂肪飲食，時間長達(dá)12個月。他們驚訝地發(fā)現(xiàn)，低絲氨酸與高脂肪飲食相結(jié)合加速了小鼠周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。相反，給糖尿病小鼠補充絲氨酸可減緩周圍神經(jīng)病變的進(jìn)展，而且這些小鼠的情況更好。

這些作者還測試了化合物多球殼菌素（myriocin），它能抑制在組裝鞘磷脂時將絲氨酸換成另一種氨基酸的酶。多球殼菌素治療減少了喂食高脂肪、無絲氨酸飲食的小鼠的周圍神經(jīng)病變癥狀。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了氨基酸代謝和鞘磷脂產(chǎn)生在維持健康的周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的重要性。

圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05637-6。

絲氨酸缺乏也與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。例如，Metallo和合作者以前在黃斑毛細(xì)血管擴張癥2型（macular telangiectasia type 2）患者中發(fā)現(xiàn)了絲氨酸和鞘磷脂代謝改變之間的聯(lián)系，其中黃斑毛細(xì)血管擴張癥2型是一種導(dǎo)致視力喪失的疾病。在小鼠中，絲氨酸減少導(dǎo)致非典型視網(wǎng)膜鞘磷脂的水平增加和視力下降。絲氨酸目前正在接受臨床試驗，以檢驗它在治療黃斑毛細(xì)血管擴張癥和阿爾茨海默病方面的安全性和有效性。

周圍神經(jīng)病變通常通過改變飲食來降低血糖水平，以及止痛藥、物理治療和移動輔助工具（如手杖和輪椅）來管理。天然富含絲氨酸的食物包括大豆、堅果、雞蛋、鷹嘴豆、扁豆、肉類和魚類，絲氨酸補充劑價格低廉，可在柜臺購買。

然而，這些作者說，建議糖尿病患者服用絲氨酸補充劑來預(yù)防神經(jīng)病變還為時過早。Metallo說，“你可能需要服用大量的絲氨酸才能發(fā)揮作用，而且并不是每個人都需要額外的絲氨酸。我們需要更多的時間來了解人類的絲氨酸生理學(xué)，并探索補充絲氨酸的潛在缺點。”

為此，Metallo和Handzlik如今正在開發(fā)一種絲氨酸耐受性測試，類似于用于診斷糖尿病的葡萄糖耐受性測試。

Handzlik說，“我們希望確定那些周圍神經(jīng)病變風(fēng)險最高的人，這樣我們就可以只治療那些可能受益最大的人?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Michal K. Handzlik et al. Insulin-regulated serine and lipid metabolism drive peripheral neuropathy. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05637-6.