糖尿病心血管疾病和微血管并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)，是糖尿病患者發(fā)病和死亡的主要原因，糖尿病血管并發(fā)癥的患病率正在迅速增加。糖尿病血管并發(fā)癥的一個關(guān)鍵事件是血管通透性增加，內(nèi)皮細胞(ECs)丟失。

這種統(tǒng)一的機制引起了人們對氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的DNA損傷在糖尿病內(nèi)皮細胞病理中的作用的關(guān)注：活性氧物種(ROS)的增加導(dǎo)致DNA損傷和DNA修復(fù)酶多(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的過度激活，PARP通過消耗細胞內(nèi)的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)池來用多ADP-核糖修飾甘油醛-3磷酸脫氫酶(GAPDH)，并損害糖酵解。

氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的DNA損傷的積累是糖尿病血管并發(fā)癥中內(nèi)皮細胞丟失的重要致病因素，但目前尚不清楚糖代謝異常是否導(dǎo)致DNA修復(fù)缺陷，以及高血糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷。

圖片來源：https:///10.1016/j.redox.2022.102589

近日，來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者們在Redox Biology雜志上發(fā)表了題為“Enhancement of glycolysis-dependent DNA repair regulated by FOXO1 knockdown via PFKFB3 attenuates hyperglycemia-induced endothelial oxidative stress injury”的文章，該研究表明，糖尿病內(nèi)皮細胞存在糖酵解依賴的DNA修復(fù)缺陷，并參與了高血糖誘導(dǎo)的血管功能障礙，這可能為糖尿病血管并發(fā)癥提供新的治療靶點。

氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的DNA損傷的積累是糖尿病血管并發(fā)癥中內(nèi)皮細胞丟失的重要致病因素，但目前尚不清楚糖代謝異常是否導(dǎo)致DNA修復(fù)缺陷，以及高血糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷。在本研究中，研究者證明了Foxo1基因敲除減輕了糖尿病相關(guān)的視網(wǎng)膜DNA損傷和血管功能障礙。

在機制上，F(xiàn)OXO1基因敲除通過促進氧化應(yīng)激損傷的MRN(Mre11-Rad50-NBS1 Complex)-ATM通路介導(dǎo)的DNA修復(fù)，避免了高糖環(huán)境下內(nèi)皮細胞持續(xù)的DNA損傷和細胞衰老。此外，F(xiàn)OXO1基因敲除通過恢復(fù)高糖下的糖酵解能力而介導(dǎo)了強大的DNA修復(fù)。

在這個過程中，關(guān)鍵的糖酵解酶PFKFB3被激活，除了對糖酵解的促進作用外，還直接參與了DNA修復(fù)。在基因毒性應(yīng)激下，PFKFB3通過與MRN-ATM途徑相互作用，重新定位到氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的DNA損傷部位，促進DNA修復(fù)。

Foxo1基因敲除可通過激活PFKFB3促進MRN-ATM途徑介導(dǎo)的DNA修復(fù)

圖片來源：https:///10.1016/j.redox.2022.102589

總而言之，本研究提出，高血糖下的代謝重編程不僅通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激而且通過損害依賴糖酵解的DNA修復(fù)來損害基因組的穩(wěn)定性。在這種情況下，抑制FOXO1和補充PFKFB3可能是糖尿病血管并發(fā)癥的新的保護方法，因為它們可能促進糖尿病內(nèi)皮細胞的DNA氧化損傷修復(fù)。代謝重新編程和缺陷DNA修復(fù)的相互作用應(yīng)該會激勵未來治療糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)展。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻

Dandan Sun et al. Enhancement of glycolysis-dependent DNA repair regulated by FOXO1 knockdown via PFKFB3 attenuates hyperglycemia-induced endothelial oxidative stress injury. Redox Biol. 2023 Feb;59:102589. doi: 10.1016/j.redox.2022.102589.