在生發(fā)中心（germinal center）中爭(zhēng)奪位置的細(xì)胞面臨著殘酷的錄取過(guò)程。作為一種免疫系統(tǒng)訓(xùn)練學(xué)院，生發(fā)中心在接觸病原體或疫苗后形成，旨在幫助B細(xì)胞完善它們對(duì)威脅作出的反應(yīng)。只有對(duì)病原體或疫苗具有最高親和力的B細(xì)胞才能進(jìn)入這些結(jié)構(gòu)，在那里它們經(jīng)歷了一波又一波的突變，以產(chǎn)生更強(qiáng)的抗體。

但這一過(guò)程中的一個(gè)怪異現(xiàn)象長(zhǎng)期以來(lái)一直讓科學(xué)家們感到困惑：生發(fā)中心似乎隨著時(shí)間的推移而改變了錄取標(biāo)準(zhǔn)。在生發(fā)中心存在的后期階段，對(duì)病毒幾乎沒(méi)有親和力的B細(xì)胞充斥著這個(gè)曾經(jīng)獨(dú)占的場(chǎng)所，最終占到錄取數(shù)量的30%。如今，在一項(xiàng)新的新研究中，來(lái)自美國(guó)洛克菲勒大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員詳細(xì)描述了這一現(xiàn)象，并指出高親和力的B細(xì)胞---也就是在早期階段將較差親和力的B細(xì)胞排除在外的那些B細(xì)胞---在晚期階段的生發(fā)中心中引發(fā)了這種轉(zhuǎn)變。這些發(fā)現(xiàn)為免疫系統(tǒng)如何對(duì)諸如SARS-CoV-2和HIV之類的病原體感染作出反應(yīng)提供了新的啟示。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年1月5日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Continuous germinal center invasion contributes to the diversity of the immune response”。

論文共同通訊作者、洛克菲勒大學(xué)的Michel C. Nussenzweig教授說(shuō)，“生發(fā)中心是不斷接收B細(xì)胞的開(kāi)放結(jié)構(gòu)。隨著時(shí)間的推移，加入的門檻降低了，這導(dǎo)致了一群更加多樣化的B細(xì)胞。”

生發(fā)中心內(nèi)部

在這項(xiàng)新的研究中，Nussenzweig及其同事追蹤了小鼠生發(fā)中心中的B細(xì)胞。他們首先證實(shí)，在早期的生發(fā)中心，B細(xì)胞根據(jù)它們與疫苗抗原結(jié)合的能力進(jìn)入。由于生發(fā)中心中的抗原供應(yīng)有限，高親和力的B細(xì)胞（那些具有特別善于結(jié)合抗原的受體的B細(xì)胞）抓住了抗原，并被正式接納進(jìn)入生發(fā)中心。低親和力的B細(xì)胞則被丟在外面瞎轉(zhuǎn)悠。

那么，這些低親和力的B細(xì)胞是如何進(jìn)入晚期的生發(fā)中心的？經(jīng)過(guò)進(jìn)一步調(diào)查，這些作者發(fā)現(xiàn)，在晚期的生發(fā)中心，高親和力的B細(xì)胞開(kāi)始產(chǎn)生抗體，與呈遞抗原的樹(shù)突細(xì)胞結(jié)合。一片密集的抗原-抗體復(fù)合物開(kāi)始堵塞該區(qū)域，并出現(xiàn)了相當(dāng)于分子交通堵塞的情況。其結(jié)果是以前稀缺的抗原突然變得唾手可得。低親和力的B細(xì)胞與周圍的任何抗原結(jié)合，這就是它們進(jìn)入生發(fā)中心的門票。

矛盾的是，這意味著在早期階段將低親和力B細(xì)胞趕出生發(fā)中心的高親和力B細(xì)胞，最終啟動(dòng)了這些親和力較差的B細(xì)胞最終被接納的過(guò)程。Nussenzweig說(shuō)，“我們的論文不僅概述和記錄了這一現(xiàn)象。它還表明，它發(fā)生的機(jī)制是抗體依賴性的。”

一把雙刃劍

從理論上講，將初始B細(xì)胞（naive B cell）引入生發(fā)中心是為了實(shí)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的一個(gè)大目標(biāo)。Nussenzweig說(shuō)?！岸鄻有允敲庖叩囊粋€(gè)關(guān)鍵特征。整個(gè)免疫系統(tǒng)做了很多事情來(lái)最大化多樣性，生發(fā)中心通過(guò)降低進(jìn)入門檻和讓更多的B細(xì)胞加入來(lái)努力實(shí)現(xiàn)多樣化的免疫反應(yīng)。”

初始B細(xì)胞在進(jìn)入晚期的生發(fā)中心時(shí)有較少的時(shí)間進(jìn)行突變，它們的結(jié)果將不可避免地與那些一直存在的高親和力B細(xì)胞不同。遭遇到病原體的免疫細(xì)胞中的這種多樣性是幫助還是阻礙，取決于有關(guān)的病毒。Nussenzweig說(shuō)，“這可能是一個(gè)非常積極或非常消極的事情?！?/p>

圖片來(lái)自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.11.032。

以SARS-CoV-2為例，這種病毒有多個(gè)抗原位點(diǎn)（稱為表位），抗體可以利用這些表位識(shí)別并結(jié)合這種病毒。離開(kāi)生發(fā)中心后，初始B細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生與成熟的B細(xì)胞不同的抗體，這些抗體會(huì)附著在不同的表位上---每種都從自己的角度攻擊這種病毒。如果病毒發(fā)生突變后導(dǎo)致一種抗體不那么有效或過(guò)時(shí)，其他抗體就能提供覆蓋。Nussenzweig說(shuō)，“多樣性提供了更多的靶標(biāo)，可以針對(duì)一種分子的其他部分產(chǎn)生抗體。對(duì)于SARS-CoV-2來(lái)說(shuō)，這是非常棒的，部分原因是當(dāng)我們?cè)馐芨腥緯r(shí)，我們有能力抵御它的變體。”

HIV則不然，這種病毒的表位很少。正如Nussenzweig及其同事們?cè)诮诘囊豁?xiàng)研究（Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05609-w）中所描述的那樣，如果身體檢測(cè)到過(guò)剩的微弱有效的抗體，它就會(huì)關(guān)閉整個(gè)抗體生產(chǎn)線的生產(chǎn)。就這項(xiàng)新的研究而言，多樣化的反應(yīng)增加了低親和力抗體與HIV的唯一表位較差結(jié)合的可能性，這可能導(dǎo)致身體的大部分免疫反應(yīng)失效。本來(lái)效果更好的類似抗體可能永遠(yuǎn)不會(huì)被允許形成。對(duì)于HIV來(lái)說(shuō)，這妨礙了有效疫苗的形成。

這些作者希望他們的研究結(jié)果將為未來(lái)的疫苗開(kāi)發(fā)嘗試提供信息，同時(shí)也完善了免疫學(xué)家對(duì)身體如何對(duì)疾病作出免疫反應(yīng)的理解。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Thomas H?ggl?f et al. Continuous germinal center invasion contributes to the diversity of the immune response. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.11.032.