IRE1α-XBP1信號如今正在成為多種癌癥類型中惡性腫瘤進(jìn)展和免疫抑制的核心調(diào)節(jié)子；近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Communications上題為“Tumor-intrinsic IRE1α signaling controls protective immunity in lung cancer”的研究報(bào)告中，來自威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種在肺癌細(xì)胞中常見的高水平蛋白或能控制一種主要的免疫抑制通路，從而促使肺部腫瘤能夠躲避宿主機(jī)體的免疫攻擊，相關(guān)研究結(jié)果或能促進(jìn)科學(xué)家們開發(fā)新型療法從而克服腫瘤的防御機(jī)制并改善肺癌患者的治療結(jié)局。

文章中，研究人員分析了人類肺癌數(shù)據(jù)庫并對肺癌臨床前模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子XBP1s或能通過抑制相鄰免疫細(xì)胞的抗癌活性，從而增強(qiáng)腫瘤的生存；此外，XBP1s還能通過驅(qū)動名為前列腺素E2的強(qiáng)大免疫抑制分子的產(chǎn)生來施加這種效應(yīng)。研究者Vivek Mittal博士說道，我們發(fā)現(xiàn)，XBP1s或能作為癌細(xì)胞中調(diào)節(jié)肺部腫瘤局部免疫環(huán)境的重要通路的一部分，并且其能被禁用來增加機(jī)體的抗癌免疫力。

據(jù)美國癌癥協(xié)會數(shù)據(jù)顯示，目前美國每年大約會有25萬新發(fā)肺癌病例，且有超過13萬肺癌患者死亡病例，這或許就使得這種形式的癌癥成為引發(fā)美國人群癌癥死亡的主要原因，絕大多數(shù)病例都屬于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其通常只有進(jìn)展到晚期階段才會被診斷出來。試圖瓦解癌癥免疫抑制防御機(jī)制或利用工程化改造的免疫細(xì)胞來攻擊腫瘤的新型療法目前已經(jīng)展現(xiàn)出了抵御其它類型癌癥的希望，但對于治療非小細(xì)胞肺癌的成功卻非常有限。這或許是由于此類肺癌的額外以及未被發(fā)現(xiàn)的免疫抑制機(jī)制所造成的，如今有很多研究都旨在揭開并發(fā)現(xiàn)新方法來去除這些額外的調(diào)節(jié)性通路。

科學(xué)家揭示肺癌用來躲避宿主機(jī)體免疫攻擊的新型分子機(jī)制。

圖片來源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-022-35584-9

這項(xiàng)研究中，研究人員重點(diǎn)對未折疊蛋白反應(yīng)的IRE1α-XBP1臂進(jìn)行研究，其是一種在很多癌癥中都會被長期上調(diào)的途徑；此前對其它類型腫瘤進(jìn)行的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)了相關(guān)證據(jù)表明，該通路不僅能直接促進(jìn)腫瘤的生存和進(jìn)展，還能幫助抑制鄰近免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性。然而，該通路在非小細(xì)胞肺癌中所扮演的關(guān)鍵角色目前在很大程度上并未被闡明。當(dāng)IRE1α在經(jīng)歷壓力的細(xì)胞中被誘發(fā)時，其就會開始產(chǎn)生XBP1s，XBP1s是一種多任務(wù)轉(zhuǎn)錄因子，其能以一種特定背景的方式來控制多種基因程序的表達(dá)，于是研究人員就分析了國家數(shù)據(jù)庫中收錄的一大組人類非小細(xì)胞肺癌樣本中編碼XBP1s的基因的表達(dá)水平，并發(fā)現(xiàn)機(jī)體攜帶表達(dá)該水平XBP1s的腫瘤的患者往往生存機(jī)會較差；與這一研究發(fā)現(xiàn)一致的是，研究者還發(fā)現(xiàn)，從小鼠機(jī)體中的非小細(xì)胞肺癌樣腫瘤中敲除IRE1α或XBP1s就會導(dǎo)致腫瘤消退并明顯改善患者的生存。

進(jìn)一步研究結(jié)果表明，剔除非小細(xì)胞肺癌中的XBP1s或會通過促進(jìn)宿主機(jī)體免疫系統(tǒng)更加有效地攻擊腫瘤來損傷腫瘤的生長，研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)XBP1s在腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生時就會增加前列腺素E2的產(chǎn)生，后者往往會被分泌到腫瘤微環(huán)境中，并能有效抑制免疫細(xì)胞的抗癌活性。本文研究結(jié)果表明，失活I(lǐng)RE1α-XBP1s或許能作為治療非小細(xì)胞肺癌的一種良好的治療策略，且與其它免疫療法相結(jié)合或許能實(shí)現(xiàn)特別好的效果；Cubillos-Ruiz博士說道，靶向作用Cubillos-Ruiz或能代表一種非常有用且雙管齊下的方法，其在控制肺癌進(jìn)展的同時或許還能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生一定的保護(hù)性抗腫瘤免疫力。

目前研究人員非常感興趣尋找新方法來將IRE1α阻斷藥物選擇性地作用于腫瘤細(xì)胞；作為本文研究的一部分，研究人員還繪制出了在小鼠非小細(xì)胞肺癌腫瘤中敲除IRE1α所引起的基因活動標(biāo)記，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人類非小細(xì)胞肺癌腫瘤中相同基因標(biāo)記的存在或許能更好地預(yù)測患者的生存狀況；而基于這一標(biāo)記的臨床測試未來或有望幫助預(yù)測患者的治療結(jié)局并幫助患者選擇最佳的治療手段。

綜上，本文研究結(jié)果揭示了癌細(xì)胞中內(nèi)在的IRE1α激活的免疫調(diào)節(jié)性角色，以及靶向作用該通路或有望幫助增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌患者機(jī)體的抗腫瘤免疫力。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Crowley, M.J.P., Bhinder, B., Markowitz, G.J. et al. Tumor-intrinsic IRE1α signaling controls protective immunity in lung cancer. Nat Commun 14, 120 (2023). doi：10.1038/s41467-022-35584-9