低分子量肝素對新冠肺炎急性呼吸窘迫綜合征的治療作用

新用戶60976047 2023-01-22 發(fā)布于云南

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摘要

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是以發(fā)熱、干咳、咽痛、乏力等急性呼吸道感染癥狀為主要臨床表現(xiàn)的傳染性疾病，嚴重者可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、多器官功能衰竭甚至死亡。截至2021年4月19日，全球確診病例超過1.4億例，死亡病例超過304萬例。由于尚缺乏治療COVID-19的特效藥物，如何有效治療重癥及危重癥患者，改善患者預后，降低死亡率，是當前全世界面臨的一個巨大挑戰(zhàn)。

呼吸衰竭是COVID-19患者最主要的死亡原因，凝血功能異常是顯著的預后不良特征之一，重癥及危重癥患者常處于血液高凝狀態(tài)。低分子量肝素（LMWH）是一種常用的抗凝劑，因其生物利用度高，半衰期長，出血風險低的特點被廣泛應用于臨床。研究表明LMWH對ARDS也具有一定的保護作用。本文通過綜述國內(nèi)外研究報道的COVID-19相關ARDS的病理生理特點，以及LMWH對ARDS的作用，推斷LMWH對COVID-19患者ARDS的治療作用。

一、COVID-19的病理及臨床特點

肺為COVID-19的主要靶器官，其病理表現(xiàn)主要有彌漫性肺泡損害伴漿液、纖維蛋白性滲出，細胞脫屑和透明膜形成。死亡患者肺內(nèi)有大量CD4+和CD8+淋巴細胞浸潤，而外周血T細胞數(shù)量明顯減少，且均處于過度激活狀態(tài)，白細胞介素（IL）-6等促炎因子水平明顯升高?？梢姡庖哌^激和炎癥風暴是導致COVID-19患者嚴重肺損傷甚至發(fā)展為ARDS的重要原因。肺小血管和肺泡毛細血管充血、水腫，可見單核細胞和淋巴細胞浸潤及血管內(nèi)透明血栓形成，大量CD61+巨核細胞存在于肺小血管和肺泡毛細血管內(nèi)并活躍地產(chǎn)生血小板。小血管內(nèi)的纖維蛋白和血小板周圍有大量中性粒細胞聚集，提示炎癥和凝血系統(tǒng)之間的相互作用。

臨床研究發(fā)現(xiàn)COVID-19重癥及危重癥患者存在明顯的凝血功能異常。D-二聚體顯著升高在住院患者中常見，且與預后不良有關。Zhou等進行的一項回顧性隊列研究報道，入院時D-二聚體水平>1 μg/ml者的死亡風險是≤1 μg/ml患者的18.42倍（95%CI：2.64~128.55）。Zhang等的研究分析則表明，入院時D-二聚體水平高于2 μg/ml者死亡風險顯著增加（HR=51.5，95%CI：12.9~206.7）。其他凝血相關實驗室異常還包括纖維蛋白原水平明顯升高（尤其是死亡患者），抗凝血酶含量低，血小板減少等。近3/4的COVID-19死亡患者存在彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），且以血栓為主要表型。凝血功能異常導致的肺泡內(nèi)纖維蛋白沉積及微血管血栓形成是患者進行性呼吸功能障礙的重要原因，微血管血栓也解釋了為什么危重癥患者床邊超聲常見右心應變的證據(jù)。另外，COVID-19患者靜脈血栓栓塞癥（VTE）的報道十分常見，尤其是合并肺栓塞，是造成患者病情加重甚至死亡的重要原因之一。

二、ARDS的病理生理機制

各種致病因素的刺激激活肺內(nèi)免疫細胞，后者釋放大量促炎因子和趨化因子，募集并激活免疫細胞，引起級聯(lián)放大的炎癥反應。大量細胞因子、顆粒酶、氧自由基等損傷肺泡上皮細胞和微血管內(nèi)皮細胞，血管通透性增高，大量富含蛋白質(zhì)的水腫液積聚，肺泡內(nèi)及血管外纖維蛋白沉積，血管內(nèi)血栓形成，導致氣體交換障礙，出現(xiàn)進行性和難治性低氧血癥，最終導致患者呼吸衰竭甚至死亡。

凝血系統(tǒng)活化和炎癥反應組成的正反饋網(wǎng)絡在肺損傷中起著重要作用。肺泡內(nèi)凝血活性增加而纖溶活性下降是ARDS的重要特征。組織因子（TF）是外源性凝血途徑的始動因素，通過活化因子Ⅶ激活下游凝血瀑布。正常情況下，TF主要由血管壁外膜細胞表達；病理條件下，單核細胞、中性粒細胞和內(nèi)皮細胞可表達大量TF并釋放TF陽性的細胞微粒進入血液循環(huán)，在凝血瀑布中起到級聯(lián)放大的作用。多種炎性細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-1、IL-6等可刺激TF的表達增強凝血反應，并刺激纖溶酶原激活物抑制劑（PAI）的產(chǎn)生而降低纖溶活性。炎癥反應還可影響機體對凝血過程的正常調(diào)節(jié)。正常生理狀態(tài)下，凝血途徑受到天然凝血抑制物包括活化蛋白C（APC）、抗凝血酶（AT）和組織因子途徑抑制物（TFPI）的調(diào)節(jié)。病理狀態(tài)下，這些凝血抑制物消耗增加，合成受損，導致其水平下降，凝血和抗凝平衡失調(diào)。此外，分布在血管內(nèi)皮表面的血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）與凝血酶結合后可促進其活化蛋白C，后者可選擇性滅活Ⅴa和Ⅷa，從而調(diào)節(jié)凝血過程。TNF、IL-1等炎癥細胞因子可介導內(nèi)皮表面的TM下調(diào)，抑制APC途徑。血管內(nèi)皮損傷也使其抗血栓的保護功能減弱。以上因素共同作用使患者處于高凝狀態(tài)。大量凝血酶及其他凝血蛋白酶又可激活單核細胞、內(nèi)皮細胞和白細胞表面的蛋白酶激活受體，促進促炎細胞因子的釋放并增加與白細胞滲出和結合相關的表面蛋白的表達，產(chǎn)生強大的促炎效果。凝血系統(tǒng)活化和炎癥反應相互放大，導致肺組織進一步損傷。

三、LMWH對ARDS的治療作用

（一）抗凝作用

肺泡內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)紊亂，纖維蛋白沉積和微血栓形成是ARDS的重要特征之一，糾正凝血功能紊亂可改善和減輕肺損傷。LMWH通過與抗凝血酶Ⅲ結合，主要抑制凝血因子Ⅹa發(fā)揮抗凝作用，對凝血酶（Ⅱa）的影響相對較小。肝素與LMWH還可誘導血管內(nèi)皮細胞釋放TFPI，抑制FⅦa/TF復合物。此外，研究表明肝素還可從轉(zhuǎn)錄水平抑制活化的單核細胞合成TF和PAI，達到抗凝和促纖溶效果。國內(nèi)一項臨床隨機對照試驗的薈萃分析表明LMWH可改善患者的氧合指數(shù)，說明LMWH在改善微循環(huán)障礙方面有重要作用。這可能與LMWH抑制微血管內(nèi)血栓形成，并促進已形成的微血栓溶解有關。

（二）抗炎作用

除了經(jīng)典的抗凝抗栓作用外，大量研究表明LMWH還具有一定的抗炎作用。炎癥反應是ARDS的重要病理生理機制之一，免疫過度激活所致的炎癥因子風暴是引起和加重肺損傷的關鍵環(huán)節(jié)。LMWH可顯著減少炎癥因子的釋放；抑制炎癥細胞的滾動、黏附和滲出，減少肺內(nèi)中性粒細胞聚集，減輕炎癥反應。

體外實驗表明，藥理劑量的LMWH和普通肝素能顯著減少脂多糖（LPS）誘導后的單核細胞釋放TNF-α、IL-8、IL6和IL-1β等炎癥因子。在LPS誘導的肺損傷大鼠模型中，LMWH治療可顯著降低TNF-α、IL-1β和高遷移率族蛋白B1（HMGB1）的水平。HMGB1是敗血癥過程中的晚期炎癥介質(zhì)?？纱碳魏思毎M一步釋放大量炎癥因子，誘導肺損傷和致命性的炎癥反應。LMWH對炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)作用可能是通過抑制NF-κB活化和核轉(zhuǎn)位實現(xiàn)的?；罨腘F-κB可協(xié)調(diào)誘導多個編碼促炎細胞因子合成和釋放的基因表達，是炎癥反應中的重要環(huán)節(jié)，LMWH治療可使NF-κB的活化水平明顯降低。Riewald等［23］發(fā)現(xiàn)凝血因子Ⅹa可以顯著活化NF-κB，而LMWH可通過凝血酶Ⅲ有效抑制凝血因子Ⅹa，這可能是LMWH抑制NF-κB的機制之一。

此外，研究發(fā)現(xiàn)LMWH可影響白細胞的滾動、黏附和滲出過程，減少肺內(nèi)炎癥細胞聚集。細胞間黏附分子-1（ICAM-1）是中性粒細胞滲出遷移的重要分子。在LPS誘導的大鼠模型中，免疫組化分析提示LMWH治療組大鼠肺組織中ICAM-1的水平顯著低于未治療組。LMWH或可通過抑制ICAM-1的表達減輕肺內(nèi)中性粒細胞俘獲，但該研究未進行蛋白表達層面的驗證。正常生理狀態(tài)下，內(nèi)皮細胞表面的多種受體被由多糖和吸附蛋白組成的內(nèi)皮表層（ESL）所覆蓋，抑制固有免疫激活、細胞滲出和血栓形成。炎癥過程中，ESL被酶解脫落可使白細胞黏附受體暴露，血管通透性增加。Lipowsky和Lescanic通過活體熒光顯微鏡檢技術發(fā)現(xiàn)LMWH可劑量依賴性地減輕炎癥所致的ESL脫落并減少白細胞黏附，且ESL越緊密，白細胞黏附越少。這可能與LMWH和內(nèi)皮細胞表面糖被的多種成分結合增加了ESL的穩(wěn)定性從而抑制了白細胞與內(nèi)皮細胞間的相互作用有關。另一方面，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖是ESL的重要成分，LMWH通過抑制肝素酶減少硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的降解也可能是其減少ESL的脫落的機制之一。

（三）抗氧化作用

炎癥反應過程中氧化應激增強是組織損傷的重要機制之一。肝素和LMWH具有抗氧化作用，可減輕多種原因所致的氧化應激。研究表明，ARDS動物肺內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶活性下降，丙二醛（MDA）含量升高；LMWH可提高SOD、GSH-Px等抗氧化酶的活性，降低MDA含量，減輕ARDS的氧化應激反應，減少組織損傷。LMWH是一類結構復雜的糖胺聚糖，其結構上的還原性羥基可捕捉過氧化反應中產(chǎn)生的活性氧，也可與金屬離子如Fe2+、Cu2+絡合，抑制脂質(zhì)過氧化的啟動，發(fā)揮抗氧化作用。

目前，肝素、LMWH在大量臨床前研究中表現(xiàn)出了對ARDS的保護和治療作用，但高質(zhì)量臨床研究仍較少。Hofstra等的一項回顧性研究納入了ICU中164例接受靜脈注射肝素治療的ARDS患者，表明早期應用肝素對ARDS患者28 d死亡率及ICU住院時間影響無統(tǒng)計學意義。國內(nèi)一項薈萃分析顯示，肝素、LMWH治療可降低ARDS患者的7 d病死率和急性生理學與慢性健康狀況Ⅱ（APACH Ⅱ）評分。遺憾的是，該分析僅納入了6項隨機對照研究，且文獻質(zhì)量不高，異質(zhì)性較強。

四、LMWH在COVID-19患者中的作用

ARDS是COVID-19患者重要的病理生理過程，炎癥反應和凝血系統(tǒng)活化之間的相互作用是ARDS進展的關鍵環(huán)節(jié)。LMWH一方面可抑制血栓形成，促進纖維蛋白溶解，改善氧合；另一方面又可抑制炎癥反應，減少促炎因子的釋放和免疫細胞的滲出和遷移，減輕免疫過度激活所致的肺損傷，從而發(fā)揮一定的保護和治療作用。Shi等的一項隊列研究比較了LMWH治療患者與未使用LMWH者（對照組）治療前后凝血指標、炎癥因子等實驗室指標的改變，發(fā)現(xiàn)LMWH治療后患者D-二聚體水平及纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）水平顯著降低，且IL-6水平下降、淋巴細胞比例升高，該變化與對照組差異有統(tǒng)計學意義，表明LMWH可改善COVID-19患者的凝血功能紊亂，同時其抗炎作用可減輕炎癥反應，抑制炎癥與凝血之間的相互作用，減少組織損傷。Tang等發(fā)表的一項回顧性研究表明，肝素治療（以LMWH為主，治療7 d及以上）對總體重癥COVID-19患者28 d死亡率影響無統(tǒng)計學意義，但可使SIC評分≥4或D-二聚體>正常上限6倍的患者的28 d死亡率降低，表明LMWH肝素治療可使伴有嚴重凝血障礙的COVID-19患者獲益。

由于COVID-19患者尤其是重癥、危重癥患者處于明顯的血液高凝狀態(tài)，加之長期臥床、接受激素治療等因素導致血栓事件的發(fā)生率較高且嚴重影響患者預后，國內(nèi)外指南及專家共識均建議所有無禁忌癥的COVID-19住院患者應考慮使用預防劑量的LMWH。

然而，關于COVID-19患者中LMWH的應用仍存在爭議。荷蘭的一項研究表明即使在標準劑量預防性抗栓治療的基礎上，COVID-19患者VTE的發(fā)生率仍可達27%，提示COVID-19患者的凝血病存在一定的特殊性。不少患者纖維蛋白原水可高達700 mg/dl以上，同時伴有抗凝血酶水平降低，這可能使COVID-19患者對肝素類藥物的抵抗性增加，標準預防性劑量的LMWH或許不足以發(fā)揮作用。Ranucci等研究發(fā)現(xiàn)增加預防性LMWH劑量后，COVID-19患者纖維蛋白原、D-二聚體、IL-6水平明顯降低，且無主要血栓栓塞事件發(fā)生，表明增加LMWH的劑量或可更好地預防血栓形成，并抑制炎癥反應。由于該研究樣本量小、非隨機對照，增加預防性LMWH劑量能否改善患者預后仍不明確。Mattioli等的一項回顧性研究提示中等劑量的LWMH在老年COVID-19患者中可能有較好的安全性，主要出血事件發(fā)生率為1.9%，未出現(xiàn)致命性出血；85歲以上患者死亡率高于相對年輕的患者，但出血風險未增加。目前有一項評估高預防劑量LWMH在重癥COVID-19中的療效和安全性的隨機對照研究正在進行中（EudraCT 2020-001972-13）。

總之，LMWH可從抗凝、抗炎、抗氧化等多角度對COVID-19所致的ARDS發(fā)揮治療作用，但尚缺乏有力的臨床證據(jù)支持。目前對LMWH治療COVID-19的研究和應用主要集中在預防和治療VTE并發(fā)癥上，LMWH對ARDS的價值有待進一步闡明。LMWH治療COVID-19的最佳劑量、有效性和安全性亟待高質(zhì)量的隨機臨床試驗進一步評估。

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