在一項新的研究中，來自美國艾倫細胞科學研究所（Allen Institute for Cell Science）的研究人員通過處理數(shù)十萬張高分辨率圖像，對人類細胞的內(nèi)部組織（internal organization）---一種迄今為止被證明非常難以定量確定的生物學概念---進行了統(tǒng)計。他們還捕捉到了關(guān)于細胞形狀豐富變化的細節(jié)，即使是在相同條件下生長的基因完全一致的細胞。相關(guān)研究結(jié)果于2023年1月4日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Integrated intracellular organization and its variations in human iPS cells”。

論文通訊作者、艾倫細胞科學研究所副主任Susanne Rafelski博士說，“細胞的組織方式告訴我們一些關(guān)于它們的行為和身份的信息。當我們都試圖了解細胞在健康和疾病中如何變化時，這個領(lǐng)域一直缺少的是處理這種細胞內(nèi)部組織的嚴格方法。我們還沒有挖掘出這種信息。”

Rafelski說，這項新的研究為生物學家們提供了一個路線圖，以一種可測量的、定量的方式了解不同類型的細胞的內(nèi)部組織。它還揭示了這些作者研究的稱為人類誘導性多能干細胞（human induced pluripotent stem cell, iPS細胞）的細胞的一些關(guān)鍵組織原則。

了解細胞在健康條件下如何組織自己---以及“正?！睜顟B(tài)下所包含的全部變化---可以幫助科學家們更好地了解疾病中的問題所在。這項新研究中的圖像數(shù)據(jù)集、經(jīng)過基因改造的干細胞和代碼都是公開的，供科學界中的其他科學家使用。

加州大學舊金山分校生物化學與生物物理學教授、艾倫細胞科學研究所科學顧問委員會成員Wallace Marshall博士說，“使得細胞生物學看起來難以解決的部分原因是，每個細胞看起來都不一樣，即使它們是同一類型的細胞。這項新的研究表明，這種長期困擾該領(lǐng)域的可變性實際上是研究細胞內(nèi)部組成規(guī)則的一個機會。這種方法幾乎可以推廣到任何細胞，我期望其他許多人也能采用同樣的方法?！?/p>

計算我們的細胞的梨形度（pear-ness）

在七年多前啟動的一項研究中，這些作者首先構(gòu)建了一組經(jīng)過基因改造后在熒光顯微鏡下可以照亮不同的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的干細胞。有了對25種結(jié)構(gòu)進行了熒光標記的細胞系，他們隨后捕獲了20萬多個不同細胞的高分辨率三維圖像。

所有這些都是為了提出一個看似簡單的問題：我們的細胞是如何組織其內(nèi)部的？他們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，要找到答案真地很復雜。想象一下，你的辦公室里有數(shù)百件不同的家具，所有這些家具都需要隨時取用，而且許多家具需要自由移動或根據(jù)它們的任務(wù)進行相互作用?，F(xiàn)在想象一下，你的辦公室是一個被一層薄膜包裹著的液體囊，而這數(shù)百件家具中的許多件甚至是更小的液體袋。這是室內(nèi)設(shè)計的噩夢。

這些作者想知道：所有這些微小的細胞結(jié)構(gòu)彼此之間是如何排列的？“A結(jié)構(gòu)”總是在同一個地方，還是隨機的？

他們在比較兩個不同細胞之間的相同結(jié)構(gòu)時遇到了挑戰(zhàn)。即使被研究的細胞在基因上是完全相同的，并在相同的實驗室環(huán)境中培養(yǎng)，它們的形狀也有很大的不同。他們意識到，如果一個細胞很短，呈斑點狀，另一個細胞很長，呈梨形，就不可能比較兩個不同細胞中A結(jié)構(gòu)的位置。因此，他們在那些短粗的斑點和細長的梨上標注了數(shù)字。

利用計算分析，這些作者開發(fā)了他們所謂的“形狀空間（shape space）”，客觀地描述每個干細胞的外部形狀。這種形狀空間包括八個不同的形狀變化維度，如高度、體積、伸長率，以及恰如其分描述的“梨形度”和“豆形度（bean-ness）”。然后，他們可以將蘋果與蘋果（或豆子與豆子）進行比較，觀察所有類似形狀的細胞內(nèi)部的結(jié)構(gòu)組織。

WTC-11 hiPSC單細胞圖像數(shù)據(jù)集v1包括25種代表位于細胞所有主要區(qū)室的關(guān)鍵細胞結(jié)構(gòu)的細胞系。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05563-7。

論文第一作者、艾倫細胞科學研究所的Matheus Viana博士說，“我們知道，在生物學中，形狀和功能是相互關(guān)聯(lián)的，了解細胞形狀對了解細胞的功能很重要。我們提出了一個框架，使我們能夠測量一個細胞的形狀，在你這樣做的那一刻，你可以找到形狀相似的細胞，對于這些細胞，你就可以看里面的東西是如何排列的?！?/p>

嚴格的組織

當他們觀察這25種經(jīng)過熒光標記的結(jié)構(gòu)的位置，比較一組具有類似形狀的細胞中的這些結(jié)構(gòu)時，他們發(fā)現(xiàn)所有的細胞都以非常相似的方式工作。盡管細胞形狀存在巨大的差異，但它們的內(nèi)部組織卻驚人地一致。

如果你觀察一下高層辦公大樓里成千上萬的白領(lǐng)如何擺放家具，就好像每個人都把辦公桌放在辦公室的正中央，而把文件柜正好放在最左邊的角落，無論辦公室的大小或形狀如何。如果你發(fā)現(xiàn)一間辦公室里的文件柜被扔在地上，文件散落一地---這可能會告訴你關(guān)于那間特定辦公室和它的使用者的一些情況。

細胞的情況也是如此。發(fā)現(xiàn)偏離正常狀態(tài)的情況可能為科學家們提供重要信息，了解細胞從靜止狀態(tài)過渡到移動狀態(tài)、準備分裂時的變化，或者了解在疾病中微觀層面出現(xiàn)的問題。這些作者觀察了他們的數(shù)據(jù)集中的兩種變化--處于細胞集落邊緣的細胞，以及正在進行分裂以產(chǎn)生新子細胞的細胞，這一過程被稱為有絲分裂。在這兩種狀態(tài)下，他們能夠找到與細胞的不同環(huán)境或活動相關(guān)的內(nèi)部組織變化。

艾倫細胞科學研究所執(zhí)行主任Ruwanthi N. Gunawardane博士說，“這項研究匯集了我們在艾倫細胞科學研究所成立以來所做的一切。我們從頭開始建立所有這些，包括測量和比較細胞組織方式的不同方面的指標。我真正感到興奮的是，我們和科學界中的其他人如今可以在此基礎(chǔ)上，提出我們以前無法提出的關(guān)于細胞生物學的問題?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Matheus P. Viana et al. Integrated intracellular organization and its variations in human iPS cells. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05563-7.

2. Cellular database of 200,000 images yields new mathematical framework to understand cells
https:///news/2023-01-cellular-database-images-yields-mathematical.html