用于癌癥療法或再生醫(yī)學(xué)研究的異基因細(xì)胞療法很容易受到抗體介導(dǎo)的殺傷性作用，這或許就會(huì)削弱其治療效果。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Biotechnology上題為“Protection of cell therapeutics from antibody-mediated killing by CD64 overexpression”的研究報(bào)告中，來自加州大學(xué)舊金山分校等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)了一種新型有望挽救患者生命的方法，其或能防止抗體所誘發(fā)的對(duì)工程化治療以及所移植細(xì)胞的免疫排斥反應(yīng)。

事實(shí)證明，由抗體所介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（與免疫細(xì)胞所開啟的化學(xué)攻擊作用相反）非常難以解決，這或許就是阻礙一些療法發(fā)展的重要因素。這項(xiàng)研究中，研究人員利用一種“誘餌”受體來捕獲抗體，并在其能殺滅治療性細(xì)胞之前將其帶出整個(gè)循環(huán)過程，因?yàn)槠鋾?huì)將治療性細(xì)胞視為外來入侵者，這一策略或許對(duì)于器官移植非常有用。醫(yī)學(xué)博士Tobias Deuse說道，這種抗體所介導(dǎo)的排斥反應(yīng)真的很難克服，因此，相比嘗試抑制患者機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能而言，研究人員尋找了很多改變細(xì)胞的方法，從而使得患者能夠接受更好的治療來得以生存。

科學(xué)家利用“誘餌”欺騙抗體從而來預(yù)防移植細(xì)胞的排斥反應(yīng)。

圖片來源：Nature Biotechnology (2023). DOI:10.1038/s41587-022-01540-7.

在美國最著名的細(xì)胞療法就是嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，這種療法通常能成功用來治療特定形式的淋巴瘤（一類通常具有致死性的癌癥），實(shí)際上，利用這種療法來抵御實(shí)體瘤往往要更加困難。直到最近，大多數(shù)的CAR-T細(xì)胞療法開始利用患者自身的細(xì)胞，但所有類型的細(xì)胞療法的長期商業(yè)可行性往往依賴于“異體”細(xì)胞，即從患者機(jī)體以外的來源大量生產(chǎn)的治療性細(xì)胞。

研究者Deuse指出，就好像移植器官一樣，受體機(jī)體的免疫系統(tǒng)很可能會(huì)將任何外來細(xì)胞以及由這些細(xì)胞所長成的組織視為外來物，并對(duì)其產(chǎn)生一定的排斥作用；我們已經(jīng)經(jīng)歷過器官移植，因此我們都知道對(duì)于細(xì)胞移植而言將來會(huì)發(fā)生什么？這個(gè)問題或許是任何類型的異體細(xì)胞移植都會(huì)面臨的一個(gè)嚴(yán)重的障礙。異體的CAR-T細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)所得到的結(jié)果往往要比來自患者細(xì)胞的療法所得到的的結(jié)果要差，而且相比所移植器官中的細(xì)胞而言，免疫療法還需要面對(duì)這些自由漂浮的細(xì)胞受到免疫攻擊的額外挑戰(zhàn)。因此，研究人員就必須找到更好的方法來保護(hù)這些細(xì)胞；通常情況下，當(dāng)一個(gè)抗體與細(xì)胞結(jié)合時(shí)，其就像一種標(biāo)簽一樣能呼喚免疫細(xì)胞與抗體進(jìn)行結(jié)合，并啟動(dòng)一種破壞被標(biāo)記細(xì)胞的有效過程；為了阻斷這種連鎖反應(yīng)，研究人員開發(fā)了一種方法，其能在抗體與細(xì)胞結(jié)合之前來對(duì)其進(jìn)行捕捉，從而防止機(jī)體免疫反應(yīng)的激活。研究人員對(duì)三類細(xì)胞進(jìn)行遺傳工程化修飾，包括產(chǎn)生胰島素的胰腺胰島細(xì)胞、甲狀腺細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞，以便每種類型的細(xì)胞都能在其表面制造并展示大量名為CD64的蛋白質(zhì)。在這些工程細(xì)胞上，CD64能緊密結(jié)合負(fù)責(zé)這類免疫排斥反應(yīng)的抗體，并能扮演“誘餌”的角色捕捉抗體并將其與工程化細(xì)胞所結(jié)合，以便其無法激活免疫細(xì)胞。

研究者Deuse說道，如今我們能夠奪取這些高水平蛋白，從而就會(huì)促使治療性細(xì)胞產(chǎn)生非常強(qiáng)大的保護(hù)力，而這或許就是這種方法的一種明確的概念性證明。在這種方法用于對(duì)設(shè)計(jì)成為治療性細(xì)胞或移植細(xì)胞的細(xì)胞進(jìn)行測(cè)試之前，科學(xué)家們還需要進(jìn)行大量工作，盡管諸如此類細(xì)胞在生物學(xué)上具有一定的復(fù)雜性，但其也非常昂貴且難以治療。研究者希望，這一概念能幫助開發(fā)普遍可用的異體細(xì)胞并推動(dòng)其發(fā)展，這或許也能使得細(xì)胞療法變得更加便宜且容易獲取，從而讓更多患者獲益。

綜上，本文研究結(jié)果表明，在研究人員所開發(fā)的新方法的三項(xiàng)應(yīng)用中，人類CD64 T工程化甲狀腺上皮細(xì)胞、胰腺β細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞能耐受臨床相關(guān)水平的移植物定向抗體，同時(shí)還能完全躲避抗體所介導(dǎo)的殺傷性效應(yīng)。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Gravina, A., Tediashvili, G., Rajalingam, R. et al. Protection of cell therapeutics from antibody-mediated killing by CD64 overexpression. Nat Biotechnol (2023). doi：10.1038/s41587-022-01540-7