超詳細(xì)！一文掌握慢性腎臟病與兒童生長發(fā)育的密切聯(lián)系

新用戶56996431 2023-01-11 發(fā)布于河南

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導(dǎo)語

生長落后與兒童慢性腎臟病(CKD)長期預(yù)后差和高死亡率密切相關(guān)[1]。最近《Calcified Tissue International》發(fā)表了一篇關(guān)于兒童慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常(CKD-MBD)的綜述，它從病理生理學(xué)、影響因素、治療方式等方面詳細(xì)闡述。本文主要從以下幾個方面進(jìn)行介紹。

一、兒童CKD生長障礙與多種因素有關(guān)

兒童CKD生長障礙可能與宮內(nèi)生長受限、遺傳因素、早產(chǎn)和營養(yǎng)不良有關(guān)。除此之外，礦物質(zhì)和骨異常、代謝性酸中毒、貧血及GH-IGF軸紊亂也是其重要的影響因素。

二、兒童CKD通過多種信號通路影響生長發(fā)育

CKD是一種GH不敏感的狀態(tài)，其特征是功能性IGF-I缺乏，減少生長激素受體(GH-R)在肝臟等靶器官的表達(dá)。具體機(jī)制包括：通過Janus激酶(JAK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)干擾GH-R信號，炎癥誘導(dǎo)的細(xì)胞因子信號抑制因子(SOCS)引起的轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK2-STAT5)，以及IGF結(jié)合蛋白(IGFBP)過量導(dǎo)致IGF結(jié)合能力增加。同時由于尿毒癥相關(guān)抑制因子，如血管緊張素(Ang-II)和類固醇治療，促性腺激素釋放激素(GnRH)釋放減少，進(jìn)而使循環(huán)中具有生物活性的黃體生成素(LH)水平下降，從而導(dǎo)致性腺功能減退，青春期生長速率減慢[2]。

圖1 CKD導(dǎo)致兒童生長發(fā)育障礙的機(jī)制

三、PTH水平顯著升高是CKD-MBD發(fā)病的關(guān)鍵

CKD-MBD是由于慢性腎臟病導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝異常綜合征，臨床上出現(xiàn)以下一項或多項表現(xiàn)：

1）鈣、磷、甲狀旁腺激素(PTH)、成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)或維生素D代謝異常；

2）骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨量、骨線性生長或骨強(qiáng)度異常；

3）血管或其他軟組織鈣化[3]。

PTH是一種促合成代謝的激素，能刺激生長板軟骨細(xì)胞的有絲分裂，上調(diào)維生素D受體表達(dá)。相關(guān)研究顯示：

1）間斷使用PTH可刺激正常大鼠和尿毒癥大鼠骨骼生長；

2）嚴(yán)重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)時，過高的PTH導(dǎo)致生長板結(jié)構(gòu)破壞，長骨干骺端骨折和骨骺錯位，從而出現(xiàn)生長障礙[4]；

3）PTH水平正?；蜉p度升高的CKD透析兒童具有正常生長的潛力，而PTH水平顯著升高的患者生長障礙的風(fēng)險增加；

4）在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的兒童中，使用活性維生素D的研究表明，兒童CKD患者縱向生長無明顯改善[2]。

圖2 早期和晚期 CKD骨病的病理生理學(xué)

四、GH-IGF軸功能紊亂是CKD-MBD發(fā)病的主要機(jī)制

GH分泌和代謝：CKD患者空腹GH濃度正常甚至升高，這是由于腎臟清除率降低導(dǎo)致GH血漿半衰期延長，而內(nèi)源性GH分泌正常甚至輕度升高。

GH-R和GH信號通路：CKD導(dǎo)致GH誘導(dǎo)的肝臟和生長板軟骨IGF-I合成受損，其原因可能是GH-R表達(dá)降低，也可能是受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷[5]。在GH與其受體結(jié)合后，JAK-STAT級聯(lián)被激活，隨后IGF-I合成和SOCS蛋白的轉(zhuǎn)錄激活。在CKD狀態(tài)下，GH誘導(dǎo)的IGF-I轉(zhuǎn)錄激活與SOCS之間的平衡向SOCS過度刺激轉(zhuǎn)變，這可能是慢性炎癥導(dǎo)致CKD患者GH不敏感的原因之一。

IGFBP：GH-R的改變和GH信號對IGF-I的不敏感也可能導(dǎo)致CKD兒童生長障礙。在CKD 1-4期的患者中，循環(huán)IGF-I和IGF-II通常在正常范圍內(nèi)，而在CKD 5D期患者中，IGF-I輕度降低，IGF-II輕度升高。有報道顯示，在晚期CKD患者中，軀體化蛋白生物利用度降低，這被認(rèn)為與特異性高親和力IGFBP的積累有關(guān)[6]。由于這些蛋白通常在腎臟清除，因此表現(xiàn)出IGF信號受損(圖1）。

五、rhGH治療是CKD兒童改善生長障礙有效、安全的方法

2020年《CKD兒童生長優(yōu)化策略》一文中提出CKD兒童生長障礙預(yù)防和治療方法[7]，具體如下：

預(yù)防

密切監(jiān)測病情

保護(hù)腎臟功能

治療高血壓和減少蛋白尿，最好使用 RAAS 抑制劑

避免腎毒性藥物

及時治療尿路感染

提供足夠的熱量和蛋白質(zhì)攝入

維持水、電解質(zhì)平衡，糾正代謝性酸中毒

將 PTH 水平維持在CKD各階段相關(guān)目標(biāo)范圍內(nèi)，必要時可考慮使用維生素D治療

終末期CKD患者以小劑量糖皮質(zhì)激素維持治療時推薦早期腎移植

需要透析的患者應(yīng)提供充分的透析治療

治療

兒童出現(xiàn)持續(xù)生長障礙時，即身高<第 3 個百分位數(shù)和身高增長速率<第 25 個百分位數(shù)，推薦使用GH治療，但不包括在過去 12 月內(nèi)接受腎移植的患者

對于需要維持透析且出現(xiàn)持續(xù)生長障礙的患者，考慮強(qiáng)化透析或血液透析

兒童接受腎移植后，由于其無法通過減少類固醇達(dá)到預(yù)期的身高追趕，或由于高免疫風(fēng)險而不能停用類固醇的患者，推薦使用rhGH治療，尤其是出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)的兒童（GFR<50 ml/min/1.73 m2）

由此可見，rhGH治療是一種CKD兒童改善生長障礙有效、安全的方法。

總結(jié)

CKD導(dǎo)致兒童生長發(fā)育障礙的原因較為復(fù)雜，其中GH-IGF軸異常是CKD患兒生長發(fā)育障礙的主要機(jī)制。在CKD晚期，機(jī)體出現(xiàn)多種生理機(jī)能和代謝紊亂，同時伴有并發(fā)癥的發(fā)生，這些因素共同導(dǎo)致CKD-MBD。因此，早期的預(yù)防和及時干預(yù)對CKD兒童的預(yù)后至關(guān)重要，其中rhGH治療CKD兒童生長障礙的有效性和安全性已經(jīng)得到越來越多的證實和認(rèn)可。

（更多內(nèi)容見原文：SantosF, Díaz-Anadón L, Ordó?ez FA, Haffner D. Bone Disease in CKD in Children[J].Calcif Tissue Int. 2021 Apr;108(4):423-438. ）

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參考文獻(xiàn)：

[1]Drube J, Wan M, Bonthuis M et al. Clinical practicerecommendations for growth hormone treatment in children with chronic kidney disease[J]. Nat Rev Nephrol. 2019 sep；15(9):577-589.

[2]SantosF, Díaz-Anadón L, Ordó?ez FA, Haffner D. Bone Disease in CKD in Children[J].Calcif Tissue Int. 2021 Apr;108(4):423-438.

[3]中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南概要[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2019,28(01):52-57.

[4]Schmitt C P , Mehls O . Mineral and bone disorders in children with chronic kidneydisease[J]. Nature Reviews Nephrology, 2011, 7(11):624.

[5]Wiezel D, Assadi MH, Landau D, Troib A, KachkoL, Rabkin R, Segev Y. Impaired renal growth hormone JAK/STAT5 signaling inchronic kidney disease[J]. Nephrol Dial Transplant. 2014 Apr;29(4):791-799.

[6]T?nshoff B, Kiepe D, Ciarmatori S. Growthhormone/insulin-like growth factor system in children with chronic renalfailure. Pediatr Nephrol[J]. 2005 Mar;20(3):279-289.

[7]Haffner D. Strategies for Optimizing Growth in Children With Chronic Kidney Disease[J]. Front Pediatr. 2020 Jul 30;8:399.

作者 | ETSZ

圖片 | 源于參考文獻(xiàn)

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