肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在我國(guó)惡性腫瘤中死亡率排名第二，其中肝細(xì)胞癌（HCC）是原發(fā)性肝癌的主要病理類(lèi)型，約占90%[1,2]。目前，手術(shù)切除仍然是HCC根治性治療的主要手段，但HCC患者手術(shù)切除后的復(fù)發(fā)率可達(dá)70%-80%[2]，對(duì)預(yù)后有極大的不利影響。

HCC中微血管侵犯（MVI）的發(fā)生率約為30%-50%，多項(xiàng)研究證實(shí)，MVI是HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的高危因素[3]，盡管有各種輔助治療嘗試降低復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)總生存期（OS），但對(duì)于存在MVI的HCC患者，術(shù)后輔助治療策略在全球范圍內(nèi)仍未達(dá)成共識(shí)。因此，改善存在MVI的HCC患者的預(yù)后是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)[4]。

既往研究顯示治療晚期HCC患者時(shí)，肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）比全身化療有更高的反應(yīng)率、更長(zhǎng)的OS和可耐受的毒性[5,6]，但HAIC在肝癌術(shù)后輔助治療，尤其是合并MVI等高危因素的HCC術(shù)后輔助治療中療效如何，目前仍處于探索階段。

近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心肝臟外科郭榮平教授、韋瑋教授團(tuán)隊(duì)牽頭，聯(lián)合國(guó)內(nèi)5家中心共同完成了一項(xiàng)針對(duì)存在MVI的HCC患者，術(shù)后給予輔助性FOLFOX方案肝動(dòng)脈灌注化療（FOLFOX-HAIC），對(duì)比常規(guī)隨訪的III期臨床研究。這項(xiàng)研究成果發(fā)表在《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Clinical Oncology）上[7]。

研究顯示，術(shù)后輔助性FOLFOX-HAIC治療，可顯著延長(zhǎng)合并MVI的HCC患者的無(wú)病生存期（DFS）（20.3個(gè)月 vs. 10.0個(gè)月，P=0.001），且安全性良好，為存在MVI的HCC患者帶來(lái)了希望。中山大學(xué)腫瘤防治中心李少華、梅捷，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院程遠(yuǎn)、暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院李強(qiáng)為論文的共同第一作者。

論文首頁(yè)截圖

下面我們一起來(lái)看看這個(gè)研究是如何開(kāi)展的。

2016年6月至2021年8月，中山大學(xué)腫瘤防治中心聯(lián)合國(guó)內(nèi)4個(gè)中心，開(kāi)展了本次前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照、多中心、III期臨床試驗(yàn)（NCT03192618）。該研究共納入315例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)伴有MVI的HCC患者，按1:1的比例，隨機(jī)分配接受FOLFOX-HAIC輔助治療（治療組）或常規(guī)隨訪（對(duì)照組）。

治療組的具體治療方案為：經(jīng)肝動(dòng)脈序貫灌注奧沙利鉑85mg/㎡，亞葉酸鈣400mg/㎡，氟尿嘧啶400mg/㎡（第一天）及氟尿嘧啶2400mg/㎡（46小時(shí)），兩個(gè)周期的時(shí)間間隔為4至5周。在對(duì)照組中，影像學(xué)證實(shí)復(fù)發(fā)的患者接受了肝動(dòng)脈造影和經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）。研究主要終點(diǎn)為DFS，次要終點(diǎn)為總生存期（OS）、復(fù)發(fā)率和安全性。

意向治療（ITT）人群包括全部315例患者，其中治療組157例、對(duì)照組158例，治療組與對(duì)照組患者的基線特征無(wú)明顯差異；部分患者（治療組14例、對(duì)照組15例）因?yàn)榻邮芰丝鼓[瘤的中藥治療、靶向治療和/或抗PD-1/PD-L1單抗治療、或拒絕隨訪、撤回了同意書(shū)等因素，被排除在符合方案（PP）人群之外。治療組中有148例患者接受了至少一個(gè)周期的HAIC，這些患者被納入安全性分析。

臨床研究設(shè)計(jì)流程圖

截至2021年9月30日，ITT人群中治療組和對(duì)照組的中位隨訪時(shí)間分別為23.7個(gè)月和21.5個(gè)月，而在PP人群中，分別為23.2個(gè)月和20.5個(gè)月。在最后一次隨訪時(shí)，ITT人群中有151例復(fù)發(fā)（治療組63例，對(duì)照組88例）和47例死亡（治療組19例，對(duì)照組28例），PP人群中有144例復(fù)發(fā)（治療組58例，對(duì)照組86例）和44例死亡（治療組17例，對(duì)照組27例）。

研究主要終點(diǎn)即DFS數(shù)據(jù)方面，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組：在ITT人群中，治療組和對(duì)照組的中位DFS分別為20.3個(gè)月和10.0個(gè)月（P=0.001）；在PP人群中的中位DFS分別為19.3個(gè)月和8.9個(gè)月（P<0.001），均達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。

FOLFOX-HAIC輔助治療延長(zhǎng)患者中位DFS：A為意向治療人群，B為符合方案人群

在ITT人群中，治療組1年、2年和3年的DFS率分別為62.2%、46.8%和41.1%，對(duì)照組的DFS率分別為47.2%、30.1%和22.6%；在PP人群中，治療組的DFS率分別為61.6%、44.6%和39.0%，對(duì)照組的DFS率為43.2%、24.0%和16.8%。不管是在ITT人群還是PP人群，治療組的無(wú)病生存率均優(yōu)于對(duì)照組。

次要終點(diǎn)的OS數(shù)據(jù)方面，治療組體現(xiàn)了改善OS的趨勢(shì)：在ITT人群中，治療組和對(duì)照組3年的OS率分別為80.4%和74.9%；在PP人群中，治療組和對(duì)照組3年的OS率分別為80.9%和72.9%。也許在隨訪時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)后，F(xiàn)OLFOX-HAIC輔助治療能夠體現(xiàn)顯著的OS獲益。

治療組與對(duì)照組OS數(shù)據(jù)：A為意向治療人群，B為符合方案人群

亞組分析的結(jié)果也與所有入組患者的分析結(jié)果一致，即在ITT人群（P<0.001）和PP人群（P<0.001）中，幾乎所有患者都能從FOLFOX-HAIC輔助治療中獲得更長(zhǎng)的DFS。值得一提的是，不管在ITT人群（P=0.038）還是PP人群（P=0.043）中，未發(fā)生肝硬化的患者都能從FOLFOX-HAIC輔助治療中得到OS獲益。

亞組分析數(shù)據(jù)：A、B分別為ITT人群中的DFS、OS；

C、D分別為PP人群中的DFS、OS

對(duì)復(fù)發(fā)模式進(jìn)行的分析顯示，治療組復(fù)發(fā)率（40.1%）雖低于對(duì)照組（55.7%），但兩組復(fù)發(fā)模式并無(wú)顯著差異，均以肝內(nèi)復(fù)發(fā)為主（82.5%和79.5%）。

治療組和對(duì)照組復(fù)發(fā)模式，包括肝內(nèi)復(fù)發(fā)、門(mén)靜脈癌栓（PVTT）和肝外復(fù)發(fā)

在安全性方面，兩組之間手術(shù)相關(guān)不良事件（AE）的發(fā)生率沒(méi)有顯著差異（P=0.597）。FOLFOX-HAIC輔助治療相關(guān)的不良事件，大多數(shù)為0-1級(jí)（n=124 [83.8%]），僅2例（1.4%）患者發(fā)生3級(jí)的疼痛，研究期間未觀察到HAIC或手術(shù)相關(guān)死亡，這證實(shí)了術(shù)后予FOLFOX-HAIC輔助治療是安全可行的。

總之，這項(xiàng)研究證明，術(shù)后輔助FOLFOX方案肝動(dòng)脈灌注化療，顯著改善了伴有MVI的HCC患者的無(wú)病生存期，降低術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而且毒性可耐受，為臨床實(shí)踐提供了更多證據(jù)。期待未來(lái)這項(xiàng)研究能夠取得良好的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，為存在MVI的HCC患者帶來(lái)總生存期的獲益。 

參考文獻(xiàn)：

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