分子生物學的基本原理決定了蛋白是如何在細胞內(nèi)形成的，這分為兩個階段，即轉錄和翻譯。在轉錄過程中，儲存在DNA中的信息被復制到信使RNA（mRNA）中。隨后在翻譯過程中，核糖體根據(jù)mRNA上的指令，一次一個氨基酸地組裝蛋白。

對這一過程的理解是如此基礎，以至于從DNA到mRNA再到蛋白的信息流動的方向被稱為分子生物學的“中心教條”，這是諾貝爾獎得主Francis Crick創(chuàng)造的一個術語。自20年前系統(tǒng)生物學問世以來，科學家們一直試圖根據(jù)基因表達數(shù)據(jù)確定細胞如何調節(jié)轉錄和翻譯過程：哪些mRNA和蛋白在何種條件下產(chǎn)生的。

解讀細胞如何調節(jié)這些過程，將有助于深入了解細胞如何處理環(huán)境信息以調節(jié)其行為。這還將使得科學家們能夠制定精確操縱蛋白水平的策略---這是合成生物學的關鍵一步。在合成生物學中，科學家們尋求通過重新設計和重新改造基因及其相互作用來解決醫(yī)學、制造業(yè)和農(nóng)業(yè)中的問題。

在一項新的研究中，來自美國加州大學圣地亞哥分校的研究人員首次發(fā)現(xiàn)，模式細菌大腸桿菌的基因表達變化幾乎完全發(fā)生在細胞生長時的轉錄階段。他們提供了一個簡單的定量公式，將調控控制與mRNA和蛋白水平聯(lián)系起來。相關研究結果發(fā)表在2022年12月9日的Science期刊上，論文標題為“Principles of gene regulation quantitatively connect DNA to RNA and proteins in bacteria”。

論文通訊作者、加州大學圣地亞哥分校物理學與生物科學杰出教授Terry Hwa表示，“最終，我們提供的是一種定量關系，科學家們可以用它來解釋致病菌如何逃避抗生素治療和宿主免疫。在合成生物學的背景下，這將允許對細菌進行重新設計和重新改造，用于檢測和清理有毒廢物，或被送入體內(nèi)殺死癌細胞?！?/p>

分子生物學的中心法則是線性的，即從DNA到mRNA再到蛋白。這在單個基因層面上很簡單：啟動一個基因，制造mRNA，利用mRNA制造蛋白。通常，生物學家認為基因調控是線性的，因為他們設計的實驗只改變單個基因或少數(shù)幾個基因，而不會對整個細胞系統(tǒng)產(chǎn)生重大影響。

調控大腸桿菌基因表達的原則。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abk2066。

根據(jù)這一思路，制造兩倍多的mRNA將產(chǎn)生兩倍多的蛋白；然而，當從系統(tǒng)層面考慮，所有基因都在一起時，這是不正確的，關于中心法則的線性思維方式是不成立的。

這是因為細胞必須處理某些全局約束。例如，細胞中的總蛋白濃度近似恒定。當環(huán)境發(fā)生變化，細胞通過調節(jié)某些基因的表達來適應時，這些全局約束不僅迫使這些基因的表達發(fā)生額外變化，還迫使其他不受直接調控的基因表達發(fā)生額外的變化。

雖然系統(tǒng)生物學家在編寫方程來模擬基因表達時沒有考慮這些全局約束，但Hwa團隊從相反的角度來看待這個問題。他們從這些全局約束開始，然后用絕對測量進行定量陳述，而不是通常使用的相對測量。

Hwa說，“我們投入了大量的時間和精力來定量確定這些變化，這樣我們就可以過濾掉那些在全局范圍內(nèi)真正分散注意力的微小變化。絕對的定量測量將使得人們能夠定量地將mRNA水平與蛋白水平聯(lián)系起來，反之亦然。人們不能根據(jù)相對的測量來做出這樣的陳述?！?/p>

Hwa認為，這項研究將重塑世界各地生物學教科書和課堂上教授基因表達和調控的方式，并表示這已與他目前在自己課堂上教授的內(nèi)容相悖。

控制基因表達是一個復雜的過程。一個好的設計規(guī)則是必不可少的，這樣同一個遺傳回路就可以在多種條件下工作。目前，科學家們經(jīng)?？吹剿麄冊谝环N環(huán)境下花費大量精力開發(fā)的遺傳回路在另一種環(huán)境中失效。

Hwa表示，“我們使用了錯誤的框架。如今，這項研究了一個簡單的配方，可以用來破譯細菌反應中的基因-基因相互作用，并可以用來在合成生物學中更有效地設計遺傳回路，幫助解決生物技術和健康科學中的一些世界緊迫問題?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Rohan Balakrishnan et al. Principles of gene regulation quantitatively connect DNA to RNA and proteins in bacteria. Science, 2022, doi:10.1126/science.abk2066.