在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSK）的研究人員發(fā)現(xiàn)了幾種免疫逃避機(jī)制，可以幫助解釋為什么卵巢癌至今對(duì)免疫療法有抵抗力。他們發(fā)現(xiàn)，卵巢癌比以前想象的還要復(fù)雜，在已知的不同卵巢癌亞型之間，甚至在同一卵巢癌患者的不同腫瘤之間，免疫逃逸都存在著深刻的差異。他們還了解到，卵巢腫瘤在擴(kuò)散過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生新的突變以躲避免疫系統(tǒng)。相關(guān)研究結(jié)果于2022年12月14日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Ovarian cancer mutational processes drive site-specific immune evasion”。

這項(xiàng)新的研究是一項(xiàng)名為MSK SPECTRUM的合作項(xiàng)目的第一項(xiàng)研究，專注于高級(jí)別漿液性卵巢癌。這種類型約占所有卵巢癌的80%，是最致命的卵巢癌亞型。

癌癥和免疫細(xì)胞在卵巢癌中如何相互作用

免疫系統(tǒng)有一個(gè)內(nèi)置的制動(dòng)系統(tǒng)，以防止身體的免疫反應(yīng)過(guò)于強(qiáng)烈。這種免疫檢查點(diǎn)系統(tǒng)也可以被試圖躲避免疫細(xì)胞的癌細(xì)胞所利用。一類稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫治療藥物可以解除免疫系統(tǒng)的剎車，使它能夠攻擊癌癥。它們已經(jīng)成功地治療了一些晚期癌癥。

論文共同通訊作者、紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心計(jì)算腫瘤學(xué)家Sohrab Shah博士說(shuō)，“研究卵巢癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)充滿希望，但它們的結(jié)果令人失望。我們著手找出為什么免疫系統(tǒng)不能像對(duì)許多其他疾病那樣被刺激來(lái)對(duì)抗這種癌癥。卵巢癌中癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞如何相互作用的性質(zhì)是什么？”

論文共同通訊作者、紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心腫瘤內(nèi)科醫(yī)生和卵巢癌專家Dmitriy Zamarin博士補(bǔ)充說(shuō)，“通過(guò)這個(gè)項(xiàng)目，我們研究了治療前的卵巢癌，并使用最新的工具來(lái)全面描述這種腫瘤和免疫細(xì)胞之間的相互作用。我們進(jìn)行了多種互補(bǔ)的分析，并整合了數(shù)據(jù)，以更好地了解卵巢癌在患者中的表現(xiàn)，并找到關(guān)于這種癌癥對(duì)免疫療法缺乏反應(yīng)的答案?！?/p>

卵巢癌患者捐獻(xiàn)腫瘤樣本

42名最近被診斷為晚期卵巢癌并在MSK的婦科腫瘤手術(shù)診所就診的患者同意為這項(xiàng)研究捐贈(zèng)腫瘤組織。所有患者都患有高級(jí)別漿液性卵巢癌。在切除腫瘤的手術(shù)中，這些作者不僅從卵巢和輸卵管的原始腫瘤中收集樣本，而且還從這些患者體內(nèi)癌癥轉(zhuǎn)移（擴(kuò)散）的區(qū)域收集樣本。這導(dǎo)致了總共有160個(gè)獨(dú)特的腫瘤可供研究。

單細(xì)胞分辨率下高級(jí)別漿液性卵巢癌的腫瘤微環(huán)境。圖片來(lái)自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05496-1。

這些作者對(duì)這些患者樣本進(jìn)行了“多模式”分析，包括全基因組測(cè)序；單細(xì)胞RNA測(cè)序，這使得人們能夠確定在每個(gè)癌細(xì)胞在體內(nèi)的不同背景下，不同細(xì)胞中正在表達(dá)的基因，而了解癌細(xì)胞在它們的微環(huán)境---構(gòu)成腫瘤的所有細(xì)胞類型的集合---中的行為是理解為什么免疫細(xì)胞無(wú)法識(shí)別癌細(xì)胞的關(guān)鍵；多重免疫熒光，一種同時(shí)識(shí)別組織樣本中特定蛋白和免疫細(xì)胞類型的成像方式；數(shù)字病理掃描。

腫瘤如何產(chǎn)生它們的躲藏能力

卵巢癌通常根據(jù)它的多種基因突變被分為不同的亞型。其中的一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是，免疫識(shí)別的性質(zhì)可以歸因于這些不同的亞型。這反過(guò)來(lái)又可能使患者的個(gè)性化治療方法得到改善。

但是，這些作者發(fā)現(xiàn)即使在同一種卵巢癌亞型中，腫瘤之間可能存在深刻的差異，這表明它們甚至比人們以前認(rèn)為的更復(fù)雜。例如，同一名患者體內(nèi)的一些腫瘤似乎被免疫系統(tǒng)所識(shí)別，而另一些則仍然隱藏著而不被免疫系統(tǒng)識(shí)別。

Zamarin博士說(shuō)，“卵巢腫瘤并不總是以我們所期望的方式對(duì)治療做出反應(yīng)，同一名患者的不同腫瘤之間的這種差異使得確定一種可以預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的標(biāo)志物成為一種挑戰(zhàn)?！?/p>

這篇論文中報(bào)告的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是，隨著卵巢癌的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，它的癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生新的突變以幫助它們生存。其中一些突變實(shí)際上幫助這種腫瘤躲避免疫系統(tǒng)。

Shah博士說(shuō)，“隨著這種癌癥的發(fā)展，有一種級(jí)聯(lián)式的進(jìn)化軍備競(jìng)賽發(fā)生。最初的腫瘤似乎被免疫系統(tǒng)識(shí)別，但后來(lái)在不同解剖部位形成的轉(zhuǎn)移性腫瘤獲得了躲避免疫識(shí)別的能力?！?Shah博士補(bǔ)充說(shuō)，這一發(fā)現(xiàn)使得開發(fā)更好的早期檢測(cè)方法變得更加迫切，以便在腫瘤找到逃避免疫系統(tǒng)的方法之前就能將其消滅。

這項(xiàng)新的研究有助于推動(dòng)開發(fā)更好的卵巢癌治療方法

針對(duì)醫(yī)生和科學(xué)家們已經(jīng)知道的一個(gè)事實(shí)---卵巢癌是非常難以治療的，這項(xiàng)新的研究提供了一個(gè)更深層次的解釋。但是，它也揭提供了一個(gè)好消息：這些研究結(jié)果有可能導(dǎo)致人們開發(fā)新的方法來(lái)對(duì)抗這種疾病。

Zamarin博士說(shuō)，“如今我們知道了一些促進(jìn)卵巢癌抵抗治療的額外機(jī)制，我們有機(jī)會(huì)找到更好的方法來(lái)改善治療。這項(xiàng)新研究的發(fā)現(xiàn)為我們提供了許多額外的途徑，不僅可以開發(fā)新的治療方法，而且最終還能為檢測(cè)和預(yù)防這種癌癥提供更好的方法?！?/p>

這些作者指出，這項(xiàng)研究中開發(fā)的技術(shù)可能對(duì)研究其他在腹部擴(kuò)散的癌癥---包括子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌和胃癌---特別有用。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Ignacio Vázquez-García et al. Ovarian cancer mutational processes drive site-specific immune evasion. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05496-1.