眼睛中的神經(jīng)退行性疾病導(dǎo)致失明，因為哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)缺乏再生能力。在其他脊椎動物中，如魚類和兩棲動物，視網(wǎng)膜能夠取代失去的神經(jīng)元并恢復(fù)視覺功能。米勒膠質(zhì)細胞（müller glia）是脊椎動物視網(wǎng)膜的主要膠質(zhì)細胞，可作為具有神經(jīng)系統(tǒng)再生能力的物種中神經(jīng)源性祖細胞的來源。然而，在哺乳動物的視網(wǎng)膜中，米勒膠質(zhì)細胞對視網(wǎng)膜損傷的反應(yīng)是炎癥反應(yīng)而不是再生反應(yīng)。

在一項新的研究中，美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物結(jié)構(gòu)教授Tom Reh及其研究團隊首次發(fā)現(xiàn)非神經(jīng)元細胞經(jīng)過誘導(dǎo)后可以模擬小鼠眼睛中的特定神經(jīng)節(jié)細胞。這一進展有望有朝一日能為科學(xué)家們創(chuàng)造出一條治療包括青光眼、黃斑變性和帕金森病在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病的新途徑。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年11月25日的Science Advances期刊上，論文標題為“Reprogramming Müller glia to regenerate ganglion-like cells in adult mouse retina with developmental transcription factors”。

Reh團隊之前已發(fā)現(xiàn)小鼠視網(wǎng)膜組織中的膠質(zhì)細胞經(jīng)誘導(dǎo)后可以變成神經(jīng)元。如今他們改進了這一過程，以生產(chǎn)特定的細胞。Reh說，“我們主要只能制造一種類型的神經(jīng)元---雙極神經(jīng)元（bipolar neuron）。就像我們當時所說的，我們可以制造一種沒有人因疾病而失去的神經(jīng)元。因此，雖然這非常令人驚訝，但它也不是超級臨床相關(guān)的。從那時起，我們一直在試圖弄清楚，我們是否可以對哺乳動物的這一過程進行進一步修補，看看我們是否可以擴大可再生的神經(jīng)元類型的范圍?！?/p>

在過去的三年里，Reh團隊研究了脊椎動物（比如斑馬魚）中具有再生能力的稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白。轉(zhuǎn)錄因子是與DNA結(jié)合并調(diào)節(jié)基因活性的蛋白。這反過來又控制著決定細胞結(jié)構(gòu)和功能的蛋白的產(chǎn)生。

此前，Reh團隊學(xué)會了通過小鼠視網(wǎng)膜米勒膠質(zhì)細胞過表達促神經(jīng)因子Ascl1使之恢復(fù)到更原始的狀態(tài)，即視網(wǎng)膜祖細胞。然后進一步的處理可以將所產(chǎn)生的視網(wǎng)膜祖細胞推向其他方向。

Pou4f2和/或Islet1刺激RGC樣神經(jīng)元的再生。圖片來自Science Advances, 2022, doi:10.1126/sciadv.abq7219。

在這項新的研究中，Reh團隊測試了組合使用促神經(jīng)因子Ascl1和其他的發(fā)育上重要的轉(zhuǎn)錄因子是否能夠更加精確地將源自視網(wǎng)膜米勒膠質(zhì)細胞的視網(wǎng)膜祖細胞變成特定的視網(wǎng)膜細胞。具體來說，他們探討了Ascl1過表達與其他兩種不同類型的轉(zhuǎn)錄因子---Islet1和Pou4f2---組合使用的效果。這兩種不同類型的轉(zhuǎn)錄因子已被證明對發(fā)育中的視網(wǎng)膜的細胞命運決定很重要，其中Pou4f2對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（RGC）分化是必要的，而Islet1對包括RGC在內(nèi)的幾種類型的視網(wǎng)膜神經(jīng)元的發(fā)育很重要。

他們發(fā)現(xiàn)，Pou4f2和Islet1以及Ascl1在成年小鼠米勒膠質(zhì)細胞中的表達引導(dǎo)由米勒膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的一個神經(jīng)元亞群走向類似于RGC的細胞命運。這些由米勒膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的RGC樣神經(jīng)元(i)可以用正常RGC的標志物進行免疫標記；(ii)通過單細胞RNA測序（scRNA-seq），具有與發(fā)育中的RGC相似的轉(zhuǎn)錄組；(iii)比單獨由Ascl1產(chǎn)生的神經(jīng)元具有更廣泛的電生理特征，如動作電位；以及(iv)顯示與發(fā)育中RGC相似的染色質(zhì)易接近性模式。這些研究結(jié)果表明，組合使用與發(fā)育有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，可以將源自米勒膠質(zhì)細胞的神經(jīng)再生導(dǎo)向特定的細胞類型。

Reh說，這種方法“有可能具有真正廣泛的適用性，因為它的原理是使你的膠質(zhì)細胞成為類似祖細胞的細胞，但如今你不只是讓這種細胞做它想做的事情。你控制它并引導(dǎo)它進入特定的發(fā)育軌跡。我認為這將普遍適用于大腦修復(fù)和脊髓修復(fù)的其他領(lǐng)域?！?（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Levi Todd et al. Reprogramming Müller glia to regenerate ganglion-like cells in adult mouse retina with developmental transcription factors. Science Advances, 2022, doi:10.1126/sciadv.abq7219.