胎兒發(fā)育中最引人注目的階段之一是，以前沒有結(jié)構(gòu)的快速分裂的前體細(xì)胞群體開始形成胚胎的脊柱。當(dāng)這個(gè)過程進(jìn)展順利時(shí)，它為接下來的許多其他發(fā)育步驟奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。當(dāng)它不順利時(shí)，隨之而來的生長缺陷可能是嚴(yán)重的。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心和辛辛那提大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)一組分節(jié)時(shí)鐘（segmentation clock）基因如何指導(dǎo)脊柱形成的速度。時(shí)鐘基因的突變導(dǎo)致了稱為先天性脊柱側(cè)凸（congenital scoliosis）的人類出生缺陷。這一發(fā)現(xiàn)為新一波的基礎(chǔ)科學(xué)研究打開了更大的大門，有朝一日，當(dāng)我們?nèi)淼臅r(shí)鐘基因失調(diào)時(shí)，可以進(jìn)行干預(yù)。相關(guān)研究結(jié)果于2022年12月14日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Periodic inhibition of Erk activity drives sequential somite segmentation”。

修復(fù)已被破壞的時(shí)鐘

在有脊柱的動物（包括人類）中，生長中的胚胎會形成稱為體節(jié)（somite）的柔軟部分，隨后形成骨脊椎。這些體節(jié)還導(dǎo)致了肋骨的形成和相關(guān)的背部肌肉和皮膚。

這些作者確定了促使新節(jié)段形成的分子細(xì)胞信號傳導(dǎo)中的一個(gè)缺陷。這項(xiàng)研究涉及使用經(jīng)過基因修飾檢測關(guān)鍵信號傳導(dǎo)變化的斑馬魚。通過使用他們所了解的關(guān)于這種信號傳導(dǎo)的信息，他們能夠通過生物化學(xué)方法隨意誘導(dǎo)斑馬魚的節(jié)段形成，即使斑馬魚經(jīng)過基因改造后缺乏通?？刂七@一過程的時(shí)鐘基因。

這項(xiàng)新的研究建立在這些作者廣泛分享的關(guān)于共同表達(dá)的基因?qū)θ绾螏椭?qū)動身體分節(jié)的時(shí)間的發(fā)現(xiàn)（Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-03055-0，詳細(xì)報(bào)道參見生物谷新聞：Nature：斑馬魚研究揭示脊椎變形背后的機(jī)制）之上。

論文共同通訊作者Ertu?rul ?zbudak博士說，“我們認(rèn)為這項(xiàng)研究對生物學(xué)、生物工程和計(jì)算生物學(xué)的科學(xué)家們來說非常重要。了解細(xì)胞如何經(jīng)刺激后在特定的位置形成節(jié)段邊界可能有助于人們了解在胎兒發(fā)育過程中除了早期脊柱形成之外可能發(fā)生的其他畸形的起源。”

分節(jié)時(shí)鐘通過降低ppErk水平來驅(qū)動野生型胚胎中的振蕩梯度動力學(xué)。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05527-x。

這些作者證實(shí)他們研究的信號分子從魚類到人類都是保守的。然而，要確定有助于校正斑馬魚脊柱畸形的干預(yù)措施是否能適用于人類，還需要開展更多的研究。

這項(xiàng)研究的一個(gè)有希望的長期應(yīng)用可能是，它為嘗試在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)有節(jié)段的組織（如脊柱和手的指頭）提供了指導(dǎo)，這可能為類器官構(gòu)建提供了一個(gè)新領(lǐng)域。

?zbudak說，“從蜈蚣和甲蟲到人類，廣泛的動物物種都在按順序?qū)λ鼈兊纳眢w進(jìn)行分節(jié)段。雖然所涉及的分子在物種之間有很大的差異，但我們的研究表明，只要時(shí)鐘在形態(tài)發(fā)生梯度上標(biāo)記它的周期性，仍然可以實(shí)現(xiàn)按順序分節(jié)段。我們預(yù)計(jì)我們的發(fā)現(xiàn)將引發(fā)在培養(yǎng)皿中利用信號梯度的脈沖擾動來設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)重復(fù)分布的組織?！?/p>

接下來的步驟

下一步是發(fā)現(xiàn)分節(jié)時(shí)鐘及其下游信號通路之間的分子聯(lián)系。

?zbudak說，“我們希望發(fā)現(xiàn)迄今為止缺失的分子聯(lián)系，這可能具有臨床相關(guān)性，也可能作為開發(fā)新療法的靶標(biāo)?！保ㄉ锕?Bioon.com）

參考資料：

1. M. Fethullah Simsek et al. Periodic inhibition of Erk activity drives sequential somite segmentation. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05527-x.

2. Researchers recreate periodic structure of spine development without biological clocks
https:///news/2022-12-recreate-periodic-spine-biological-clocks.html