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來(lái)源：生物世界 2022-12-23 15:57 這一發(fā)現(xiàn)意味著即便在沒有受到輻射的人體內(nèi)，人類精子的DNA損傷仍會(huì)使用與線蟲同樣的DNA修復(fù)方式。這樣形成的突變雖可能是物種遺傳多樣性的主要驅(qū)動(dòng)因素，但同時(shí)也可能是導(dǎo)致人類遺傳病的元兇。 眾所周知，輻射（本文指電離輻射）所致的DNA損傷可以誘發(fā)諸如白血病在內(nèi)的多種疾病，然而輻射所致的DNA損傷是否可以傳遞給后代卻一直是困擾科學(xué)界的一大未解之謎。 盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，輻射會(huì)導(dǎo)致后代出現(xiàn)更高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)和基因突變率， 但是大量人類相關(guān)的結(jié)果卻與之相悖。 上世紀(jì)90年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)英國(guó)Sellafield核電站附近村莊里的兒童白血病患病率比其他地區(qū)升高了10倍，英國(guó)南安普頓大學(xué)的 M J Gardner 博士由此提出假說(shuō)——父親在受孕前6個(gè)月內(nèi)的輻射暴露會(huì)增加后代兒童白血病和淋巴癌的患病率【1】。然而之后開展的多項(xiàng)人類流行病學(xué)和遺傳學(xué)研究卻否定了這個(gè)假說(shuō)。 基于這些研究結(jié)果，英國(guó)環(huán)境輻射醫(yī)學(xué)問題委員會(huì)（COMARE）在2017 年年度報(bào)告中得出結(jié)論——父親在受孕前期的輻射暴露并不會(huì)升高后代的患癌率【2】。 然而正如著名天文學(xué)家卡爾·薩根教授所言：Absence of Evidence does not mean Evidence of Absence（沒有證據(jù)支持一個(gè)事物的存在，并不能由此論證這個(gè)事物的不存在），由于針對(duì)人類的輻射相關(guān)研究往往受限于樣本量和記錄的嚴(yán)謹(jǐn)性，因此想要得出明確的結(jié)論必須借助模式動(dòng)物來(lái)對(duì)輻射損傷的遺傳機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)且細(xì)致的研究。 2022年12月22日，德國(guó)科隆衰老及衰老相關(guān)性疾病研究所（CECAD）及老齡化疾病基因組穩(wěn)定性研究所（IGSAD）的王斯瑤博士（第一作者兼共同通訊作者）和 Bj?rn Schumacher 教授（共同通訊作者）團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Inheritance of paternal DNA damage by histone-mediated repair restriction 的研究論文。 該研究突破性地揭示了輻射所致DNA損傷的遺傳機(jī)制：輻射所致的父系DNA損傷通過(guò)組蛋白介導(dǎo)的修復(fù)抑制來(lái)遺傳給后代。
研究團(tuán)隊(duì)使用秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis. elegans）作為模型，發(fā)現(xiàn)輻照雄性線蟲（P0）會(huì)導(dǎo)致第三代線蟲（F2 代）出現(xiàn)極高的死亡率，而這一現(xiàn)象在雌性線蟲中并不存在（圖1）。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)而證明出雄性線蟲的成熟精子才是導(dǎo)致輻射損傷遺傳的罪魁禍?zhǔn)?/strong>。他們發(fā)現(xiàn)成熟精子內(nèi)的DNA損傷不能被修復(fù)從而被傳遞給后代；而與之相反，輻照后的卵子卻呈現(xiàn)出兩種不同的結(jié)局：要么準(zhǔn)確地修復(fù)損傷，要么在損傷過(guò)于嚴(yán)重的情況下誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，因此卵子的DNA損傷無(wú)法遺傳下去。 那么為什么受精后的卵子無(wú)法修復(fù)受損的父系DNA呢？借助單線蟲全基因組測(cè)序等技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：當(dāng)卵子與受損的精子結(jié)合后，卵子內(nèi)的母體修復(fù)蛋白會(huì)試圖修復(fù)父系DNA并使用了一種極易出錯(cuò)的修復(fù)機(jī)制（Theta-mediated end joining，TMEJ）將斷裂的DNA片段隨機(jī)融合；然而這些隨機(jī)融合的片段卻會(huì)改變?nèi)旧w的原有結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響了第二代線蟲（F1代）的基因組穩(wěn)定性。
圖1: 對(duì)雄性線蟲的輻射損傷（Δm）造成第三代的高死亡率，而雌性線蟲的輻射暴露（Δf）則不會(huì) 那么染色體的隨機(jī)融合是如何導(dǎo)致第三代線蟲（F2代）的先天缺陷呢？研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)融合后的染色體在F1代的體細(xì)胞和生殖細(xì)胞里會(huì)反復(fù)發(fā)生斷裂，這些不斷受損的染色體會(huì)被致密的組蛋白H1緊緊包裹起來(lái)，從而屏蔽了正確的DNA修復(fù)機(jī)制（homologous recombination repair，HRR）（圖2）。 如果將包裹受損染色體的組蛋白H1或異染色質(zhì)結(jié)合蛋白HPL-1移除，斷裂的染色體就可以被正確的DNA修復(fù)蛋白所識(shí)別，繼而產(chǎn)生健康的后代。鑒于組蛋白在物種之間的高度保守性，這一發(fā)現(xiàn)可以為人類的輻射損傷提供潛在的治療方案。
圖2：輻照后第二代雌性（Δmf）和雄性（Δmm）的生殖細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)了更多的異染色質(zhì)結(jié)構(gòu) （綠色熒光顯示了異染色質(zhì)標(biāo)記物H3K9me2，藍(lán)色熒光為DNA） 父系DNA損傷也是導(dǎo)致生殖系統(tǒng)新發(fā)突變（de novo mutations，DNMs）的主要原因，來(lái)自父系的DNMs被認(rèn)為與自閉癥和精神分裂癥等疾病相關(guān)聯(lián)，同時(shí)也是維持遺傳多樣性和推動(dòng)物種進(jìn)化的主要?jiǎng)恿Α?/p> 除了在線蟲上的工作，研究團(tuán)隊(duì)還通過(guò)對(duì)已發(fā)表的人類基因組數(shù)據(jù)庫(kù)（1000 Genome Project）【3】進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，在人類中檢測(cè)到父系遺傳的DNMs存在與線蟲同樣的TMEJ結(jié)構(gòu)突變。 這一發(fā)現(xiàn)意味著即便在沒有受到輻射的人體內(nèi)，人類精子的DNA損傷仍會(huì)使用與線蟲同樣的DNA修復(fù)方式。這樣形成的突變雖可能是物種遺傳多樣性的主要驅(qū)動(dòng)因素，但同時(shí)也可能是導(dǎo)致人類遺傳病的元兇。 這項(xiàng)研究提示了我們，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)男性，尤其是對(duì)備孕期男性輻射安全的重視度。考慮到后代潛在的健康風(fēng)險(xiǎn)，成熟精子需要被特別保護(hù)以免受到輻射損傷，而受損的精子也應(yīng)避免用于人工受孕。精子DNA損傷所導(dǎo)致的遺傳風(fēng)險(xiǎn)可能出現(xiàn)于放化療期間，尤其是在新生精子尚未取代受損精子的兩至三個(gè)月之內(nèi)。  |
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來(lái)自： 子孫滿堂康復(fù)師 > 《藥學(xué)科 醫(yī)藥研究》
